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SEXUALHORMONE & GEHIRN
Wie Sexualhormone das Gehirn beeinflussen
Östrogen, Progesteron und Testosteron spielen nicht nur in der Entwicklung des Gehirns eine Rolle, auch im Erwachsenenalter üben sie einen signifikanten Einfluss auf die neuronale Aktivität aus. Einerseits regulieren sie die Bildung von Enzymen und Bindungsstellen verschiedener Neurotransmitter, andererseits beeinflussen sie deren Ausschüttung direkt an der Nervenzellmembran.
Die Liste an Geschlechtsunterschieden in der Prävalenz psychiatrischer Erkrankungen ist lang: Frauen sind doppelt bis dreimal so häufig von Depression, Angststörungen oder der posttraumatischen Belastungsstörung betroffen wie Männer, während Männer die Statistik des Substanzmissbrauchs anführen und häufiger antisoziale Verhaltensmuster zeigen. Diese Unterschiede dürften nicht nur in der Sozialisation begründet sein, denn sie sind hauptsächlich in den reproduktiven Jahren, zwischen Pubertät und Menopause, beobachtbar. Obwohl der Eintritt in die Wechseljahre für Frauen mit Stimmungsschwankungen oder gar einer Exazerbation psychischer Erkrankungen verbunden sein kann, führt das end-gültige Versiegen der Hormonproduktion eher zu einem Ausgleich in der affektiven Statistik der Geschlechter. Die Asso-ziation psychischer Veränderungen mit Schwankungen im Hormonstatus ist jedenfalls deutlich. Viele Frauen kämpfen am Ende ihres Menstruationszyklus regelmäßig mit einer temporären Dys-phorie, 40-80% aller Mütter erleiden kurz nach der Geburt ihres Kindes ein vorübergehendes Stimmungstief, die so genannten „Heultage“, und etwa jede zehnte Frau durchlebt innerhalb der ersten Monate nach der Geburt eine depressive Episode. Über den Mechanismus, der diesen Stimmungsänderungen zugrunde liegt, ist allerdings nur wenig bekannt.
Kognitive Leistungen und Hormonstatus
Während sich die Hirnforschung über lange Zeit hinweg auf die Bedeutung der Sexualhormone für Sexualverhalten und Reproduktion konzentriert hat, widmet sie sich nun verstärkt ihrem Einfluss auf Emotionsverarbeitung, Kognition und Gedächtnis. Beispielsweise konnte gezeigt werden, dass die ansonsten stabilen Geschlechtsunterschiede im räumlichen Vorstellungsvermögen oder der sprachlichen Ausdrucksfähigkeit schwinden, wenn in den Vergleich nur Frauen in einer bestimmten Zyklusphase einbezogen werden oder Männer in einer bestimmten Jahreszeit, gemäß der Testosteronproduktion, gemessen werden. Weiters führt die hoch dosierte, langfristige Gabe von Sexualhormonen an Frauen und Männer die sich einer Geschlechtsumwandlung unterziehen, zu einer faszinierenden Veränderung: Frauen, die langfristig Androgene einnehmen, schneiden in räumlichen Orientierungstests auf einmal weitaus besser ab als vor der Einnahme und auch im Vergleich zu unbehandelten Frauen, während sich bei Männern, die mit Antiandrogenen und Östrogenpräparaten behandelt werden, die Fähigkeit der räumlichen Vorstellung verschlechtert. Das Umgekehrte gilt für die verbale Ausdrucksfähigkeit.
Rezeptoren für Sexualsteroide sind in allen Hirnregionen zu finden
Der Einfluss der reproduktiven Hormone auf komplexe geistige Fähigkeiten wird verständlich, wenn man deren mannigfaltige Wirkungen auf Neurotransmittersysteme in Hirngebieten näher betrachtet, die mit der Verarbeitung von Kognition und Emotion befasst sind. Tatsächlich beschränkt sich die Verteilung der Östrogen-, Progesteron- und Testosteronrezeptoren keineswegs auf den Hypothalamus. Während der Alpha-Typ des Östrogenrezeptors in hoher Konzentration in der Amygdala, einem zentralen Gebiet der emotionalen Verarbeitung, gebildet wird, findet man den Beta-Typ des Östrogenrezeptors auch im frontalen Kortex, im Hippokampus oder im Nucleus accumbens, also in Regionen, die für Kognition und Planung, Gedächtnis, Motivation und Belohnung zuständig sind. Eine hohe Dichte an Östrogenrezeptoren (v.a. Beta-Typ) wie auch Progesteronrezeptoren findet sich zudem in den Raphe-Kernen, dem Ursprungsort serotonerger Neuronen und einem wichtigen Zentrum der Regulation von Emotionen und Stimmungen.
Sexualsteroide modulieren Neurotransmitter
Sexualsteroidrezeptoren befinden sich intra-zel-lulär in allen neurona-len Zelltypen und Neurotransmittersystemen. Man findet sie in noradrenergen, dopami-ner-gen und sero-tonergen Neuro-nen, sie beeinflussen das glutami-nerge wie auch das GABAerge Neurotransmittersystem. Über den Weg der Genexpression steuern Sexualhormo-ne die Bildung zahlreicher Enzyme und Rezeptorproteine, u.a. beeinflussen sie die Bildung der Enzyme Tryptophanhydroxylase, Monoaminooxidase und Glutamat-Decarboxylase und greifen dadurch weitreichend in den monoaminergen und GABAergen Stoffwechsel ein. Außerdem verändern Östrogene und Gestagene die Rezeptorverhältnisse monoaminerger Neurotransmitter. Während die Dichte der Dopamintransporter und der exzitatorischen Dopaminrezeptoren (Rezeptortyp D1) bei Applikation von Östrogenen steigt, wird die Transkription der inhibitorischen Dopaminrezeptoren (Rezeptortyp D2) vermindert. Dies erklärt z.B., warum in Phasen höherer Östrogenausschüttung Frauen sensibler auf Psychostimulantien reagieren. Zusätzlich erhöht die Gabe von Östradiol die Expression der exzitatorischen Serotonin-2A-Rezeptoren, während die Expression der inhibitorischen Serotonin-1A-Rezeptoren sinkt. Die physiologische Balance der Serotonin-Rezeptortypen dürfte jedoch entscheidend für die Regulation von Stimmungen und Affekten sein. Entsprechend kann es in Zeiten intensiver Hormonschwankungen oder bei anderen Störungen dieses Gleichgewichtes zu einem gehäuften Auftreten von depressiven Verstimmungen und Angstzuständen kommen.
Sexualsteroide wirken auch direkt an Nervenzellmembranen
Sexualsteroide wirken jedoch nicht nur als Transkriptionsfaktoren im Zellkern über Bindung an die DNA, auch ein schneller, Millisekunden bis Minuten dauernder sogenannter „neurosteroida-ler“ Wirkungsmechanismus der Sexualhormone wird derzeit international intensiv beforscht. Erst kürzlich stellten Jacques Balthazart and Gregory F. Ball die berechtigte Frage: „Ist Östradiol im Gehirn nun ein Hormon oder ein Neurotransmitter?“ Tatsächlich ändert Östradiol die elektrophysiologische Aktivität von Neuronen innerhalb von Sekunden oder beeinflusst unmittelbar die Ausschüttung und Wiederaufnahme von Neurotransmittern über Bindung an G-Proteine und Ionenkanäle der Zellmembran. Die Quelle für Östradiol im Gehirn ist dabei nicht nur das in den Ovarien gebildete, im Blut zirkulierende Hormon, sondern auch Testosteron. Über das Enzym Aromatase wird Testosteron in Östradiol umgewandelt. Diese konti-nuierlich ablaufende Reaktion könnte mit ein Grund sein, warum Männer seltener bzw. später an Alzheimer erkranken, denn sie werden durch die stetige Neubildung des neuroprotektiven Östra- diols aus dem nicht versiegenden Pool an Testosteron geschützt.
Einfluss von Östrogen und Progesteron auf das Gehirn
Auch humane Studien bestätigen die Wir-kung der Sexualsteroide auf die neuronale Aktivität. Mithilfe der funktionel-len Magnetresonanztomographie (fMRT) hat man zum Beispiel die Wirkung von Östrogenen alleine und in Kombination mit Progesteron an Probandinnen in der Postmenopause getestet. Die Effekte reichten von einer allgemein erhöhten neuronalen Aktivität bis hin zu veränderten Aktivierungsmustern bei kognitiven Aufgaben, die mit einer Steigerung der kognitiven Leistung und mit besseren Gedächtnisfunktionen einhergingen. Strukturelle Magnetresonanzuntersuchungen deuteten zudem darauf hin, dass postmenopausale Frauen, die hormonell behandelt werden, eine geringere Abnahme der weißen Sub-stanz aufweisen sowie auch weitestgehend gegen die altersbedingte hippokampale Atrophie geschützt sind. Untersuchungen mit der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) wiederum zeigten einen allgemein erhöhten Blutfluss in kortikalen Gebieten. Außerdem konnten bereits zwei Studien mittels PET einen direkten Effekt von Östrogen auf Serotonin-2A-Rezeptoren nachweisen, denn die Dichte der Rezeptoren nahm hier nach zweimonatiger Gabe von Östradiol signifikant zu und korrelierte dabei mit einer Verbesserung der sprachlichen Ausdrucksfähigkeit. Weitere Untersuchungen sind notwendig, um unser Verständnis für das raffinierte Zusammenspiel zwischen Hormonen und Gehirn zu vertiefen und damit neue therapeutische Strategien zu eröffnen.
Literatur bei den Verfassern
Autor:
Patrycja Stein, o. Univ.-Prof. DDr. Siegfried Kasper, Dr. Rupert Lanzenberger
Korrespondenz: Patrycja Stein, E-Mail: patrycja.stein@meduniwien.ac.at
Arbeitsgruppe Funktionelles Neuroimaging - PET & fMRI, Univ.-Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Abteilung für Biologische Psychiatrie, Währinger Gürtel 18-20, 1090 Wien