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NATÜRLICHE HORMONE
Natürliche“ Hormonersatztherapie: die Auswirkungen auf Herz, Brust und Hirn
Im Rahmen des 12. Weltkongresses der Internationalen Menopause-Gesellschaft in Madrid fand ein Satellitensymposium der Firma Besins International mit dem Titel „Auswirkungen einer natürlichen Hormonersatztherapie auf Herz, Brust und Hirn“ statt. Es ging darum, ob die Applikationsweise (transdermales Estradiol-Gel vs. orales Östrogen) und die Wahl des Gestagens (mikronisiertes Progesteron vs. synthetische Gestagene) aufgrund unterschiedlicher Pharmakokinetik auch klinisch relevant sein könnten.
Unterschiedliche Gestagene - unterschiedliche ZNS-Wirkung
Im ersten Vortrag zeigte Prof. Dr. med. A. R. Genazzani (Pisa, Italien) die unterschiedlichen Effekte von Progesteron und synthetischen Progestinen auf Neurosteroide und Opioide im Gehirn auf. Neurosteroide sind an der Regulierung von Hirnfunktionen beteiligt. Dabei handelt es sich um Steroide, die direkt im Gehirn entweder aus Cholesterol synthetisiert werden oder durch Metabolismus von Präkursoren aus dem Blut im Gehirn entstehen. So wird Progesteron im ZNS lokal aus Cholesterol synthetisiert und zu Allopregnanolon umgebaut, das als Agonist am GABA-A-Rezeptor wirkt. Dies beeinflusst die Stimmung, den emotionalen Zustand und die Affektivitätskontrolle. In ovariektomierten Ratten erwiesen sich die Progesteroneffekte auf zentrale Allopregnanolonlevel als dosis- und hirnarealabhängig. In Kombination mit Estradiolvalerat (E2v) wurde die Östrogenaktivität potenziert. Medroxyprogesteronazetat (MPA) und Dydrogesteron scheinen isoliert und in Kombination mit E2v-Gabe eine etwas andere Modulation des Allopregnanolonlevels hirnregionabhängig zu bewirken. Drospirenon verhielt sich neutral auf die Neurosteroidlevel im Gehirn und wies ein differierendes pharmakologisches Profil auf. Die Progesterongabe erhöhte den beta-Endorphin-Spiegel in Plasma und Gehirn mit synergistischem Effekt bei Gabe von E2v in hypothalamischen Regionen. MPA beeinflusste den hypothalamischen beta-Endorphin-Level nicht. Dydrogesteron übte einen selektiven Einfluss auf den hypothalamischen beta-Endorphin-Level aus. Drospirenon zeigte mit der breiten aktivierenden Wirkung auf das opioiderge System in Präsenz oder Abwesenheit von E2v erneut ein anderes Profil. Genazzani zog daraus den Schluss, dass „natürliche und synthetische Progesteronrezeptor-Agonisten systematisch unterschiedliche biologische Aktionen im Gehirn zu induzieren scheinen, abhängig von ihrer Molekularstruktur und ihrem Rezeptorprofil. Während das natürliche Progesteron die ‚Wahl der Natur‘ für die endokrine Homöostase darstellt, hat die Wahl eines synthetischen Progestins klinisch gemäss den Bedürfnissen der Patientin zu erfolgen.“
Unterschiedliche Wirkung auf kardiovaskuläre Risikofaktoren
Prof. Dr. med. W. Vongpatanasin (Texas, USA) berichtete über die Effekte von transdermalem Östrogen auf kardiovaskuläre Risikofaktoren bei postmenopausalen Frauen im Vergleich zur oralen Östrogengabe. Unter oraler Östrogenzufuhr ist die Estradiolkonzentration in den Lebersinusoiden 4- bis 5-mal höher als die systemische Konzentration. Diese supraphysiologische Estradiolkonzentration in der Leber kann die Expression vieler hepatisch synthetisierter Proteine in einer Weise modulieren, die bei prämenopausalen Frauen nicht beobachtet wird. Im Gegensatz dazu erfährt transdermales Östrogen direkten Zugang zur systemischen Zirkulation und umgeht den hepatischen First-Pass-Effekt. In Studien übte orales Östrogen einen günstigeren Einfluss auf die klassischen kardiovaskulären Risikofaktoren wie HDL- und LDL-Cholesterinlevel aus als transdermales Östrogen. HDL-Cholesterin stieg unter oralem Östrogen um 10-15% vs. 5% Anstieg unter transdermalem Estradiol. Auch das LDL-Cholesterin sank unter oralem Östrogen deutlich stärker als bei transdermalem Estradiol. Orales Östrogen verursachte einen Anstieg der Triglyzeride um 15-20%, während transdermales Estradiol die Triglyzeridwerte um 5% senkte.1 Vongpatanasin schlussfolgert, dass Frauen mit erhöhtem Triglyzeridlevel keine oralen Östrogene erhalten sollten. Neuere Studien zeigen, dass orales Östrogen ungünstige Effekte auf viele neuere Risikofaktoren hat, die bei transdermalem Östrogen nicht beobachtet werden. Orales Östrogen erhöht signifikant die Level verschiedener Akute-Phase-Proteine wie CRP und Serum-Amyloid A (SAA), prokoagulatorische Faktoren wie Prothrombin-Fragmente 1+2 sowie diverse andere Schlüsselenzyme, die an der Plaquebildung beteiligt sind, während bei transdermalem Östrogen diese Effekte fehlen.2 Dies bestätigte auch die observationale ESTHER-Studie, in welcher die Effekte von oralem vs. transdermalem Östrogen auf thromboembolische Ereignisse untersucht wurden: Frauen mit oraler Östrogengabe hatten ein 4-fach höheres Risiko für thromboembolische Ereignisse (VTE) als Frauen mit transdermaler Östrogengabe oder HRT-Nichtanwenderinnen, deren Risiko vergleichbar war3 (Abb.). Hinsichtlich des Blutdrucks konnten neuere Studien einen geringen, aber signifikanten Anstieg des systolischen Blutdrucks unter oralem Östrogen bei postmenopausalen Frauen nachweisen, während transdermales Östrogen einen leicht blutdrucksenkenden Effekt zu haben scheint.1, 4 Laut Vongpatanasin könnte transdermal appliziertes Östrogen die sicherere Alternative bei hypertensiven Frauen und Frauen mit multiplen kardiovaskulären Risikofaktoren sein.
HRT und Myokardinfarktrisiko in der E3N-Studie
Dr. med. F. Clavel-Chapelon (Villejuif, Frankreich) präsentierte erste vorläufige Ergebnisse des aktuellen Follow-up der französischen E3N-Kohortenstudie. Untersucht wurde die Assoziation zwischen Myokardinfarkt (MI) und HRT-Anwendung (überwiegend in Form von transdermaler Östrogenmonotherapie oder in Kombination mit einem Progestagen) in Frankreich. Während des Follow-up traten zwischen 1990 und 2005 insgesamt 207 MI unter den 85.050 postmenopausalen Frauen der Studienpopulation (entsprechend 876.183 Personenjahren) auf.Diese 207 Fälle verteilen sich auf 184 Erstereignisse eines nicht tödlichen MI sowie auf 23 tödliche MI. 69 Fälle sind noch zu validieren. Von den 207 Betroffenen waren 115 HRT-Nichtanwenderinnen, 92 Frauen hatten zu irgendeinem Zeitpunkt eine HRT-Anwendung. Hieraus ergab sich ein relatives Risiko von RR=0,6 (CI: 0,5-0,8). Für die Analyse wurden der HRT-Typ (oral, transdermal) sowie die Einteilung in kürzlich erfolgte (<3 Jahre) oder länger zurückliegende (>3 Jahre) HRT betrachtet und in Hinblick auf unterschiedliche Verteilung der Myokardinfarkte bei unterschiedlichem Cholesterinlevel (normal, hoch), Blutdruck (normo-, hypertensiv), Alter bei Erstgebrauch (< oder ≥60 Jahre) sowie Dauer seit Menopause (< oder ≥10 Jahre) ausgewertet. Bezüglich des HRT-Typs fanden sich keine statistisch signifikanten Risikounterschiede. Es wurden bei anderen Faktoren zwar zum Teil statistisch signifikante Unterschiede ermittelt, Clavel-Chapelon betonte jedoch, dass diese von statistisch sehr eingeschränkter Aussagekraft seien, da sie auf jeweils sehr niedrigen Fallzahlen beruhten. Zudem ist auch das Ende der Validierung abzuwarten.
HRT-Effekte auf die Brust - eine In-vivo-Untersuchung
Zuletzt stellte Dr. med. F. Söderqvist (Stockholm, Schweden) Ergebnisse einer randomisierten Studie vor, in der die In-vivo-Effekte von transdermalem Estradiol und oralem Progesteron im Vergleich zu oral appliziertem konjugiertem equinem Östrogen (CEE) in Kombination mit MPA auf den Zell-Turnover von gesundem humanem Brustepithel mittels stereotaktischer Core-Needle-Biopsie untersucht wurden. Es wurden immunhistochemisch Proliferations- und Apoptosemarker bestimmt. Zwischen den zwei Therapieregimen fanden sich zumeist keine signifikanten Unterschiede bei allerdings niedriger Fallzahl. Es zeigte sich jedoch, dass CEE+MPA signifikant die Brustepithel-Proliferation verstärkte, während transdermales Estradiol mit oralem Progesteron die Brustepithel-Proliferation nicht signifikant erhöhte.
Fazit
Eine unterschiedliche Applikationsweise führt zum Teil zu deutlich unterschiedlichen Effekten auf metabolische und homöostatische Parameter. Einige von ihnen könnten klinische Relevanz haben. Hinsichtlich der kardiovaskulären Risikofaktoren zeigt die Tabelle (Tab.) die wichtigsten Unterschiede.
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3 Canonico M et al, Circulation 2007; 115: 840-5
4 Vongpatanasin et al, Circulation 2001; 103: 2903-2908
Autor:
Dr. med. Erika Ocon
Quelle des Artikels „Natürliche“ Hormonersatztherapie: die Auswirkungen auf Herz, Brust und Hirn:
12. Weltkongress der Internationalen Menopause-Gesellschaft, Satellitensymposium der Firma Besins International, 20. Mai 2008, Madrid
Berufsverband Frauenärzte Bayern www.bvf-bayern.de November 2003 1
Das HRT-Desaster: Konsequenzen und risikoarme
Vorgehensweise
A. Römmler, München
Zusammenfassung:
Vorwiegend US-amerikanische, jetzt aber auch europäische Studien haben weiten
Kreisen der Öffentlichkeit offenbart, dass eine orale ERT/HRT menopausebedingter
Störungen mit Risiken verbunden sein kann, zu denen vor allem thromboembolische
Ereignisse und ein erhöhtes Brustkrebsrisiko zählen. Statt einen Hormonersatz
pauschal abzulehnen, sollte nach Gründen und Abhilfe solcher unakzeptablen
Risiken gesucht werden.
Eine Fülle verschiedener wissenschaftlicher Ansätze zeigt, dass die chemische
Substanz und Dosis der verwendeten Hormone, aber - und das war vielen nicht
bewusst - auch ihre Applikationsform das Wirk- und Risikoprofil wesentlich
bestimmen. Bedingt durch die anfängliche Leberpassage stellt eine wirksame orale -
im Gegensatz zur transdermalen - Gabe des Östrogens keinen natürlichen
Hormonersatz, sondern eine hochdosierte pharmakologische Behandlung dar. Sie
kann prinzipiell erhebliche und großteils unerwünschte Nebeneffekte zur Folge
haben. Ferner ist das Wirkprofil der meisten synthetischen Gestagene nicht mit dem
des natürlichen Progesterons vergleichbar, was sich auch am wesentlich höheren
Brustkrebsrisiko gegenüber alleinigen Östrogenanwendungen zeigt.
Die orale Östrogengabe sowie die Kombination mit den meisten der synthetischen
Gestagene ist risikobehaftet, entspricht nicht mehr dem wissenschaftlichen
Kenntnisstand, ist keine Substitutionsbehandlung und ist angesichts risikoarmer
Alternativen auch nicht als hormonelle Therapie die erste Wahl.
Bei Behandlungsbedarf und/oder einer gewünschten Primärprävention
menopausebedingter Folgeerkrankungen kann die bisherige orale HRT durch
transdermale Östrogene und das natürliche Progesteron ersetzt werden, was unter
Wahrung der gewünschten Vorteile eine weitgehende Risikorreduktion erwarten
lässt, wie erste Langfristergebnisse versprechen.
Privatdozent Dr. med. Alexander Römmler 1.11.2003
Praxisklinik, Hormonzentrum München
Präsident der Deutschen Gesellschaft für Prävention und Anti-Aging Medizin e.V. (GSAAM)
Westendstrasse 193-195, 80686 München
Tel: +49-(0)89-5470410; email: ar@hormonzentrum.de
www.hormonzentrum.de
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