Hier können Sie in unserem FEMICA-FORUM
mit anderen Betroffenen über ihre Erfahrungen diskutieren!
Link: http://femica.plusboard.de
Wir freuen uns sehr auf Ihre Beiträge!
HORMONTHERAPIE HRT
DIE MACHT DER HORMONE- 28 TAGE IM KÖRPER EINER FRAU
Ob wir unsere Probleme spielend bewältigen oder genervt reagieren, ob wir uns leicht eine Grippe einfangen oder das Immunsystem in Hochform ist - das hängt maßgeblich von unserer inneren Zyklusuhr ab. Chronobiologen aus den USA haben festgestellt: Für Frauen ist der 28-Tage-Menstruationszyklus - nach dem Schlafrhythmus - der wichtigste Taktgeber im Leben. Die Forschungsarbeiten sind voll im Gang, besonders in den USA boomt die Hormonforschung.
Fast täglich gibt es neue Erkenntnisse: Immer mehr Aufgaben, für die bisher andere Organe als zuständig galten, werden den Hormonen zugeschrieben. Nach neuestem Wissen ist das weibliche Geschlechtshormon Östrogen z. B. der beste Schutz vor einem zu hohen Cholesterinspiegel, Gewichtsproblemen oder Haarausfall, während für abstraktes Denken oder räumliches Vorstellungsvermögen das männliche Hormon Testosteron zuständig ist. Mitunter entscheidet nur ein milliardstel Gramm eines Hormons über Gesundheit und Lebensgefühl. Der 28-Tage-Hormonzyklus bestimmt so gut wie jeden biologischen Prozess im Körper einer Frau.
Von US-Forschern entdeckt: Die Hormone spielen eine viel größere Rolle als bisher angenommen. Auch Fitness, sexuelle Ausstrahlung und unser Aussehen hängen von dem Hormoncocktail ab, den unsere biologische Uhr täglich neu mixt.
http://www.gesund.co.at/framgen.asp?url=/gesund/Wellness_Reisen/Wellnesscorner/HormoneWellnes.htm
Sexualhormone steuern nicht nur die Entwicklung und Funktion der Geschlechtsorgane, sie regeln auch zahlreiche Stoffwechselvorgänge. Versiegt ihre Produktion allmählich, führt das zu typischen Symptomen: Hitzewallungen, Schweißausbrüche, Nervosität, depressive Stimmungsschwankungen, allgemeine und sexuelle Lustlosigkeit. Nahezu alle Frauen sind zu Beginn der Wechseljahre (mit 45 Jahren und darüber) davon mehr oder weniger stark betroffen.
Eine Hormonersatztherapie führt dem Körper die fehlenden Hormone zu. Von Bedeutung sind dabei in erster Linie die Östrogene: Sie können die typischen Wechseljahrsymptome effektiv lindern. Allerdings führen sie auch dazu, dass sich Gebärmutterschleimhaut aufbaut. Um Wucherungen in der Gebärmutter zu vermeiden, die zu Krebs führen können, ist zusätzlich ein Gestagen (Gelbkörperhormon) erforderlich.
Bei längerfristiger Anwendung lindert der Östrogenersatz nicht nur akute Beschwerden, sondern beugt auch der Osteoporose vor. Knochen und Gelenke verschleißen weniger schnell. Die Haut bleibt länger straff und die Frauen fühlen sich fitter. Die Hormonersatztherapie wurde deshalb in den letzten Jahren und Jahrzehnten von vielen Exponenten gern als Jungbrunnen und als Lösungsansatz für alle Probleme der Frauen angeboten.
Die französische Studie namens "Esther" und E3N hat herausgefunden, dass die Zufuhr der Hormone über die Haut mit eindeutig weniger Risiko (Thrombosen,Brustkrebs etc.) einhergeht. Die Ergebnisse wurden bereits im Februar 2007 von der INSERM, dem nationalen Institut für Gesundheit und medizinische Forschung veröffentlicht:
http://ist.inserm.fr/basispresse/CPS/CPS2007anglais/21february2007.pdf
Zahlreiche neuere Studien belegen den Nutzen von transdermaler Hormongabe
Inzwischen sind eine Reihe von Studien durchgeführt worden, die belegen, dass die Art der Hormonzufuhr, die Dosierung und die Beschaffenheit der Hormone entscheidend für die Risiken der Hormontherapie sind. Die Applikation von natürlichen Hormonen über die Haut in möglichst niedriger Dosierung hat sich dabei als die Variante herausgestellt, bei der die Risiken minimiert sind.
Das belegt z.B. eine siebenjährige Studie (E3N) an 70.000 Frauen in Frankreich. Danach erhöht sich auch bei langjähriger Anwendung von über die Haut verabreichtem, niedrig dosiertem, natürlichem Östrogen in Kombination mit natürlichem Progesteron das Risiko für Brustkrebs nicht.
Eine weitere französische Studie (ESTHER = Estrogen and Thromboembolism Risk) zeigte, dass über die Haut verabreichte Östrogene auch das Risiko für Thrombosen nicht erhöhen, während es bei der Einnahme von Hormontabletten deutlich erhöht wurde.bIn Frankreich werden seit Jahrzehnten Hormonpräparate verschrieben, die über die Haut aufgenommen werden. Diese Form der Aufnahme ist deshalb von Vorteil, weil die Präparate nicht den Stoffwechsel belasten und in sehr viel niedrigerer Dosierung zugeführt werden können. In einer dänischen Beobachtungsstudie (DaHoR = Danisch Hormone Register) konnte außerdem nachgewiesen werden, dass Frauen, die in den Wechseljahren frühzeitig und über die Haut Östrogene bekamen, seltener einen Herzinfarkt erlitten als Frauen ohne Hormonbehandlung. Schließlich gilt es unter Experten als unumstritten, dass eine frühzeitige Östrogenbehandlung vorteilhaft ist für die Stabilität der Knochen und Osteoporose (Knochenschwund) vorbeugt.
Vorteile von natürlichem Progesteron
In der Fachwelt herrscht zudem Einigkeit darüber, dass natürliches Progesteron im Gegensatz zu synthetischen Wirkstoffen bei einer kombinierten Hormonersatztherapie das Brustkrebsrisiko nicht erhöht. Dies wertet der Vorsitzende der deutschen Gesellschaft für präventive Medizin, Prof. Armin Heufelder, als eines der wichtigsten Ergebnisse vom Weltkongress der Internationalen Menopause-Gesellschaft in Buenos Aires 2005. „Man sollte vor Hormonen keine Angst haben, sondern sie durchaus und gerade bewusst einsetzen", so Prof. Heufelder. „Aufgrund der Studien, die in den letzten Jahren zunehmend klarere Ergebnisse geliefert haben, bin ich ein Anhänger der niedrig dosierten Hormonergänzung mit natürlichen und naturidentischen Hormonen und ein Anhänger der transdermalen, also über die Haut zugeführten Behandlung."
Postmenopausale Hormonersatztherapie
Orale und transdermale Estrogene nicht über einen Kamm scheren
In allen Empfehlungen zur Hormonersatztherapie (HRT), die in Reaktion auf die jüngsten großen Studien (WHI, MWS) publiziert wurden, ist ein wichtiger Aspekt nicht beachtet worden: In diesen Studien ist die kombinierte Substitution mit transdermalem Estradiol und Progesteron nicht erfasst, die Ergebnisse der Studien wurden jedoch pauschal auf alle Formen der Hormone Replacement Therapy (HRT) übertragen. Da hierfür keine wissenschaftliche Rationale besteht, haben sich Befürworter der transdermalen Estradiol-Substitution aus mehreren europäischen Ländern entschlossen, im Consensus eigene Empfehlungen zu erarbeiten. .......Für die transdermale Substitution mittels Estradiol-Gel beispielsweise liegen weder in den USA noch in Großbritannien Erfahrungen vor, da diese Zubereitung in beiden Ländern erst seit 2004 zugelassen ist - wohingegen die perkutane Gabe von Estradiol in Frankreich seit fast drei Jahrzehnten die „Therapie der ersten Wahl" darstellt. „Frauen wollen die sicherste Behandlung bei klimakterischen Beschwerden, und das ist nach meiner Auffassung mit oralen Estrogenen, schon gar nicht in Kombination mit oralen Gestagenen aus der Reihe der Testosteron-Abkömmlinge möglich", betonte der Experte, der am Hospital Necker in Paris tätig ist.
B. de Lignières verwies ergänzend auf die Bedeutung des androgenen Potenzials von Gestagenen: Testosteron-Abkömmlinge steigern die Bildung von Estron, das wiederum zu Estradiol verstoffwechselt werden kann. Natürliches Progesteron aktiviert die beteiligten Enzyme (z.B. die 17ß-Hydroxysteroiddehydrogenase) nicht und verstärkt damit - nach Ansicht von B. de Lignières zumindest theoretisch - das Brustkrebs-Risiko nicht zusätzlich.
Minimierung von Risiken unter transdermaler Anwendung von Estradiol
Dass dies auch praktisch gilt, belegt die Kohortenstudie von B. de Lignières, in der über 3000 hormonsubstituierte und nicht substituierte postmenopausale Frauen im Mittel über 8,9Jahre beobachtet wurden (minimal über ein Jahr, maximal über 24Jahre). Unter der kombinierten Behandlung mit transdermalem Estradiol und Progesteron - der in Frankreich bevorzugten Behandlungsform - wurde kein erhöhtes Brustkrebs-Risiko festgestellt, auch nicht bei langfristiger Dauer der Hormonersatztherapie. Die in Florenz zusammengekommenen Experten waren sich deshalb einig, bei Empfehlungen zur Hormonersatztherapie nicht generell eine möglichst niedrige Estrogen-Dosis und eine möglichst kurze Dauer der Substitution „vorzuschreiben". Zudem stimmten die Experten darin überein, dass die Behandlung mittels transdermaler Gabe von Estradiol (z.B. Gynokadin® Gel), bei nicht hysterektomierten Frauen in Kombination mit Progesteron (z.B. Utrogest®) als besonders sicher gelten kann.
Literatur:
Scarabin PY, Oger E, Plu-Bureau G, on behalf of the EStrogen and THromboEmbolism Risk (ESTHER) Study Group: Differential association of oral and transdermal oestrogen-replacement therapy with venous thromboembolism risk. Lancet 2003; 362: 428-432;
Rossouw JE: Cardiovascular diseases. Präsentaton; Scientific Workshop: Menopausal Hormone Therapy, Bethesda, USA, Oktober 2002;
De Lignières B, de Vathaire F, Fournier S et al.: Combined hormone replacement therapy and risk of breast cancer in a French cohort study of
3175 women. Climacteric 2002; 5: 332-340.
Berichterstatterin: Dr. Renate Leinmüller, Wiesbaden
http://www.gyne.de/index.php?id=146
Hormontherapie in der Postmenopause:
Transdermale Estrogene im venösen und arteriellen Schenkel
am sichersten - Vorteile von natürlichem Progesteron hinsichtlich
Brustkrebsrisiko
BERICHT VOM 7TH EUROPEAN
CONGRESS ON MENOPAUSE,
3.-7. JUNI 2006, ISTANBUL
Über die Art der Hormone und den Applikationsweg sind die Risiken einer postmenopausalen Hormontherapie zu minimieren und damit der Nutzen zu erhöhen. Die Sicherheit der transdermalen Estrogengabe im venösen Schenkel ist bereits gut dokumentiert. Eine prospektive dänische Kohortenstudie weist diesen Vorteil erstmals auch für die arterielle Seite aus: Verglichen mit oralen Estrogenen besteht ein signifikant niedrigeres Risiko für akute Myokardinfarkte. Bei Brustkrebs schneidet die Kombination mit natürlichem Progesteron am besten ab: In der E3N-Studie wurde bei Kombination mit transdermalem Estradiol kein erhöhtes Risiko objektiviert.Kardiovaskuläre Erkrankungen, einschließlich venöser Thromboembolien,und Brustkrebs sind die häufigsten Ereignisse bei Frauen im Alter zwischen 50 und 60 Jahren mit einer Inzidenz von 32 bzw. 26 Fällen pro 10.000 Frauen und Jahr (Abb. 1).Durch den Einsatz von natürlichen Hormonen und die Darreichung des Estrogens über die Haut ist es möglich,diesen „Killern“ nicht noch weiter Vorschub zu leisten, wie beim 7. Kongreß der European Menopause and Andropause Society in Istanbul (EMAS 2006) deutlich wurde.Die neuen Erkenntnisse zum kardiovaskulären Risiko stammen aus einer nationalen dänischen Studie, die in Istanbul erstmals einem breiten Publikum vorgestellt wurde. Die Danish Hormone Register (DaHoR) Study speist sich aus drei verschiedenen nationalen Registern, in denen Persönlichkeitsdaten, rezeptierte Medikamente und klinische Ereignisse seit 1995 erfaßt und täglich aktualisiert werden.
Weniger akute Herzinfarkte bei transdermalen Estrogenen
In die Untersuchung zu den arteriellen Risiken der Hormontherapie gingen 698.098 Frauen im Alter von 51-69 Jahren ein, bis 2001 wurden 4947 akute Myokardinfarkte registriert. Gegenüber Frauen, die keine Hormone anwendeten, war das Herzinfarktrisiko bei Estrogenanwenderinnen vermindert, wie Dr. Ellen Lokkegaard aus Charlottenlund darlegte.Dabei fiel zusätzlich eine signifikante Differenz (p = 0,05) zwischen den unterschiedlichen Applikationsformen der Estrogene auf:Das relative Risiko (RR) war mit einem Wert von 0,54 bei Zufuhr der Estrogene über die Haut wesentlich niedriger als nach oraler Gabe(RR 0,85). Der Unterschied war jedoch nicht mehr signifikant, wenn die Estrogene mit Gestagenen kombiniert wurden, wobei in Dänemark vornehmlich synthetische Gestagene zur Anwendung kommen. Mit einer kontinuierlich-kombinierten Estrogen-Gestagen-Einnahme war ein eher erhöhtes Herzinfarktrisiko verknüpft, während bei sequentieller Zugabe von Gestagenen kein gesteigertes Risiko bestand.Mammakarzinom: Art und Dosierung der Hormone sind wichtig Die Entwicklung des Mammakarzinoms ist multifaktoriell, Hauptrisikofaktoren sind weibliches Geschlecht (obwohl Brustkrebs sehr selten auch bei Männern vorkommen kann) und das Lebensalter. Ob Art und Dauer einer systemischen Hormontherapie Risikofaktoren für Brustkrebs sind, wird seit Jahrzehnten intensiv untersucht und diskutiert. Auch zu dieser Problematik wurden auf dem EMAS-Kongreß erstmals Daten der DaHoR-Studie vorgestellt. Das relative Brustkrebsrisiko war insbesondere bei kontinuierlichkombinierter Estrogen-Gestagen-Anwendung über mehr als 5 Jahre erhöht, wobei ein deutlicher Effekt der Gestagendosis bestand, was zu relativen Risiken für Brustkrebs bis zu einem Wert von 3,0 führte. Ausgewertet wurden 785.397 Frauen im Alter zwischen 51 und 65 Jahren,bei denen in 12.831 Fällen die Diagnose Brustkrebs gestellt wurde. Die Einnahme von Estrogenen allein bewirkte bei Frauen unter 60 Jahren kein erhöhtes Risiko, bei kombinierter Hormongabe korrelierte es mit der Dosierung beider Hormone und dem Typ des Gestagens. „Für etwa zwei Drittel des Risikos sind die Gestagene verantwortlich, für das restliche Drittel die Estrogene“,rechnete Dr. Ojvind Lidegaard,Charlottenlund, als Leiter der Studie vor.
Kein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Kombination mit natürlichem Progesteron Daß beim Brustkrebsrisiko unter Hormonen der Gestagenkomponente eine besondere Rolle zukommen dürfte, weist die E3N- (Etude Epidemiologique de femmes de la
Mutuelle Generale de l‘Education Nationale-) Studie aus. Hier ist erstmals die Kombination von transdermalem Estrogen (wie Gynokadin®-Dosiergel) mit mikronisiertem Progesteron (dem Wirkstoff in Utrogest®) ausgewertet worden.
Unter diesem Regime wurde auch bei mehr als sechsjähriger Anwendungsdauer kein Anstieg des Mammakarzinomrisikos
dokumentiert, während bei Kombinationen mit synthetischen Gestagenen das relative Risiko insgesamt signifikant Abbildung 3: Ergebnisse nach HRT-Typ (1). [Quelle: Besins International;
Vortrag Prof. F. Clavel-Chapelon, A. Fournier: HRT und Brustkrebs].zunahm (RR 1,8) (Abb. 3) - auch bereits nach einer kurzen Anwendungsdauer von zwei Jahren oder weniger.
Basis für diese Kohortenstudie sind fast 70.000 Frauen, eine durchschnittliche Beobachtungszeit von 7,7 Jahren, 1896 Fälle von Brustkrebsbei einer mittleren Dauer der Empehlungen der Experten in Istanbul,sollten in der Praxis
-möglichst niedrig dosierte Estrogene und Gestagene- bevorzugt die natürlichen Hormone- eingesetzt werden.
Die Primärprävention koronarer Herzkrankheiten
ist keine Indikation, jedoch kann insbesondere für jüngere postmenopausale Frauen neben der gesicherten
Osteoporoseprävention ein kardiovaskulärer Zusatznutzen veranschlagt werden, erklärte Professor Sven Skouby, Kopenhagen, als Vorsitzender der Gesellschaft. Der Gefäßvorteil durch Hormone ist für Frauen mit vorzeitigem natürlichem
oder iatrogenem Ovarialversagen von besonderer Bedeutung.
http://www.kup.at/kup/pdf/6025.pdf
Risikoreduktion einer
Hormonersatzbehandlung (ERT/HRT)
Tr a n s d e r m a l e Ös t r o g e n e
u n d m i k r o n i s i e r t e s P r o g e s t e r o n o r a l
Alexander Römmler
Die orale Hormonersatzbehandlung
(ERT/HRT) ist auch unter europäischen Verordnungsweisen risikobehaftet.
Mitbedingt durch die hepatischen Belastungen oraler
Östrogene ist das relative venöse Thrombose-Risiko im ersten
Anwendungsjahr um das 3-4fache erhöht, sowohl bei Erst- als
auch Zweitereignissen. Innerhalb von jünf Jahren steigen Komplikationen
der Gallenwege um das 2,5fach an, das relative
Brustkrebsrisiko etwa um das 1,3-1,5fache. Der Zusatz von Progestagenen
kann von Anfang an das Brustkrebsrisiko beträchtlich
erhöhen, innerhalb von fünf Jahren werden in Europa relative
Risiken von 1,5-2,5 beobachtet. Wege zur Risikoreduktion
sind gefordert.
Bereits die transdermale Darreichung von Östrogenen lässt kein
signifikant erhöhtes Thromboserisiko mehr erkennen, sowohl bei
Erst- als auch Zweitereignissen. Der Zusatz des natürlichen Progesterons
(mikronisiert, oral) über zumindest 25 Tage pro Monat
hat in zwei französischen Studien bei Beobachtungszeiträumen
bis zu zehn Jahren kein erhöhtes Brustkrebsrisiko mehr erkennen
lassen (RR 0,9 bzw. 1,1). Die annähernde Wiederherstellung
physiologischer Verhältnisse bei Östrogenen und Progesteron zur
Behandlung menopausebedingter Defizite lässt ein günstigeres
Nutzen-Risiko-Verhältnis als bisher erwarten.
http://www.journal-of-preventive-medicine.de/pdf/artikel010210.pdf
STUDIE E3N -Frankreich Journal für Menopause 2006
.......Es ergab sich für die kombinierte
Hormonersatztherapie mit synthetischen
Gestagenen eine signifikante
Zunahme des Brustkrebsrisikos (RR:
1,8), was auch in bezug auf die einzelnen
Gestagene (bei kombinierter
Anwendung mit Estrogenen) erhalten
blieb (RR: 1,3-2,4). Dies galt jedoch
nicht für die Kombination mit mikronisiertem
Progesteron. Allein mit dieser
Kombination wurde keine signifikante
Steigerung des Brustkrebsrisikos
registriert. Mit der baldigen Publikation
dieser interessanten Daten ist
zu rechnen.
http://www.kup.at/kup/pdf/5745.pdf
Menopause: wo stehen wir drei Jahre nach der WHI-Studie?
Die Veröffentlichung der Women’s Health Initiative (WHI)-Studie löste eine heftige Debatte über den Einsatz von Hormonen in der Behandlung klimakterischer Beschwerden aus. Nach heutigem Wissensstand soll die Hormonersatztherapie (HRT) nicht zur Vorbeugung kardiovaskulärer Krankheiten herangezogen werden. In zahlreichen neuen Studien wurde der Einfluss der HRT auf die Entstehung von Brustkrebs untersucht. Eine Neubeurteilung der Risiken muss unter Berücksichtigung der Art der Hormontherapie und der zu behandelnden Patientinnen erfolgen. Die HRT sollte nur bei Frauen in der frühen Menopause oder bei Frauen mit schwerwiegenden klimakterischen Beschwerden angewandt werden. In Fällen, in denen eine HRT indiziert ist, empfehlen die Autoren die transdermale Verabreichung der Östrogene, gegebenenfalls kombiniert mit oral gegebenem natürlichem Progesteron. Eine Hormonersatztherapie bedarf einer individuellen Anpassung an die Bedürfnisse der Patientin.
Einleitung
Drei Jahre nach der Veröffentlichung der ersten Ergebnisse der WHI-Studie herrscht weiter Unsicherheit bezüglich des Zusammenhangs zwischen Menopause und Krebserkrankungen sowie zwischen Menopause und kardiovaskulären Erkrankungen. Während die HRT vor nicht allzu langer Zeit noch als unbedenklich galt, spricht man heute von einer „skandalumwitterten“ mit Brustkrebs und mit kardiovaskulären Krankheiten assoziierten Therapie; eigentlich hätte sie auch diese Krankheiten verhindern sollen. Nach Jahren, in denen die Hormone seelenruhig verschrie-ben wurden, machte sich plötzlich Besorgnis über die Behandlung der Menopause breit. Unter dem Einfluss der Medien und aufgrund mangelhafter Informationen seitens der Ärzte brachen zahlreiche Patientinnen ihre Behandlung sozusagen über Nacht ab.1 Die Ergebnisse der WHI bewegten die Ärzteschaft zum Umdenken. Die Patientinnen wurden mit ihren Symptomen allein gelassen und wussten nicht mehr, an wen sie sich wenden sollten. Aber wie ist die WHI-Studie nun wirklich zu beurteilen?2 Welche Ergebnisse haben die anderen grossen Studien in Amerika und Europa gebracht?3 Hängt das Risiko mit der Verabreichungsform zusammen; gibt es hier Unterschiede? Inwiefern können wir diese Ergebnisse auf unsere Patientinnen anwenden?
Die Autoren dieses Artikels versuchen, auf diese Fragen eine Antwort zu finden, und schlagen vor, sich kritisch und neutral mit den in der Literatur dokumentierten Erkenntnissen zu befassen, damit für die Behandlung unserer Patientinnen in der Menopause ein Konsens über eine wirksame und sichere Therapie gefunden werden kann.
Hormonersatztherapie und kardiovaskuläres Risiko
Welche Daten stehen uns nach den Enttäuschungen durch die HERS- und die WHI-Studie zur Verfügung?
Während die Wirksamkeit der HRT in der Behandlung vasomotorischer Symptome unumstritten ist, bleiben andere Wirkungen ohne Bestätigung. Können wir von einem kardioprotektiven Effekt und einem Schutz vor osteoporosebedingten Knochenbrüchen ausgehen? Mehrere Beobachtungsstudien in den Achtzigerjahren brachten sehr unterschiedliche Ergebnisse.4-6
Mit Hilfe eines prospektiven und randomisierten Ansatzes wurden in den beiden Studien WHI und HERS die kardiovaskulären Effekte der HRT untersucht.
Die Autoren der 1993 angelaufenen HERS-Studie hatten sich zum Ziel gesetzt, die HRT in der Sekundärprävention kardio-vaskulärer Erkrankungen zu untersuchen. Erwartungsgemäss zeigten die Patientinnen in der Behandlungsgruppe ein verbessertes Lipidprofil mit einem erhöhten HDL-Cholesterin-Anteil und einem reduzierten LDL-Cholesterin-Anteil (Zwischenkriterium). In der Gruppe der Patientinnen unter HRT kamen im ersten Behandlungsjahr mehr Kreislaufereignisse als in der Kontrollgruppe vor, ein Trend, der sich allerdings nach vier Jahren umgekehrt hatte. Es scheint daher, dass die HRT nicht zur Sekundärprävention kardiovaskulärer Ereignisse geeignet ist (Tab. 1).
Zweck der WHI-Studie war die Evaluierung der systemischen HRT mittels oraler Verabreichung in der primären Prävention kardiovaskulärer Krankheiten bei Frauen in der Postmenopause (Tab. 2 und 3). Die Tatsache, dass Frauen in die Studie eingeschlossen wurden, die sich bereits seit längerer Zeit in der Postmenopause befanden (durchschnittlich 12 Jahre nach Eintritt der Menopause), beruhte darauf, dass man das Weiterbestehen vasomotorischer Symptome unter Placebo vermeiden und die Messung kardiovaskulärer Ereignisse (höhere Inzidenz in diesem Kollektiv) vereinfachen wollte.
Wegen einer erhöhten Zahl an Patientinnen mit invasivem Mammakarzinom, koronarer Herzkrankheit und einem allgemein für die HRT ungünstigen Nutzen/Risiko-Verhältnis wurde der Ö+P-Arm der Studie trotz der Verringerung der Zahl der Kolorektalkarzinome und der Zahl der Hüftfrakturen im Juli 2002 vorzeitig abgebrochen.7-10
Die Teilstudie mit einer Östrogen-Monotherapie wurde im März 2004 infolge eines erhöhten Risikos für Hirninsulte abgebrochen. Weder in Bezug auf ischämische Kardiopathien noch auf das Vorkommen von Brustkrebs, Kolorektalkrebs und Lungenembolien konnte eine statistisch signifikante Wirkung festgestellt werden.11
In Bezug auf ihr Alter unterschieden sich die in die Studie einbezogenen Frauen deutlich vom Kollektiv der Frauen, die in der Alltagspraxis in der Schweiz behandelt werden. Bei mehr als 84% der Frauen hatte die Menopause bereits vor mehr als 5 Jahren eingesetzt.12 Die Interpretation einer Analyse der Untergruppe der Patientinnen, die jünger als 55 Jahre waren, gestaltet sich aufgrund methodenbedingter Verzerrungen und einer eingeschränkten statistischen Aussagekraft eher schwierig.6
Abgesehen vom Alter ist festzuhalten, dass sich der Allgemeinzustand der in die Studie einbezogenen Patientinnen sehr stark von unseren Patientinnen unterschieden hat. Bei 7,7% der Patientinnen lag eine erwiesene Herzkrankheit vor, 35% litten unter arterieller Hypertonie, und 25% wurden mit Statinen oder ASS behandelt. Zudem ist festzuhalten, dass in der WHI-Studie (Tab. 4) nur eine Art der Behandlung untersucht wurde, sodass keine Informationen zu anderen verfügbaren und üblicherweise in Europa verschriebenen Behandlungsarten und Verabreichungsformen geliefert wurden.
Die Medienwirksamkeit der Studie steht in keinem Verhältnis zu ihrem Untersuchungsbereich. Die Ergebnisse wurden fälschlich auf die gesamte Population der mit Hormonen behandelten Frauen extrapoliert.
Jüngere und künftige Studien
In einem im März 2004 veröffentlichten Artikel wurden die vorläufigen Ergebnisse neuer klinischer Studien analysiert.13 Es scheint wahrscheinlich, dass das Nutzen/Risiko-Verhältnis der HRT abhängig vom Alter der Patientinnen ist. Gemäss diesen Studien könnten die im Rahmen der Hormontherapie eingesetzten Östrogene bewirken, dass es zu einer Destabilisierung der atheromatösen Plaques, zu einer „Plaque-Destabilisierung“, kommen kann. Hingegen würden die Östrogene bei jüngeren Patientinnen das Auftreten von Plaques aufschieben, d.h. es käme zu einer Verzögerung der Plaquebildung.
In der KEEPS-Studie (Kronos Early Estrogen Prevention Study) wurden die HRT-induzierten Veränderungen auf Zwischenmarker des Atherosklerosefortschritts bei jüngeren Frauen (42 bis 58 Jahre), die sich seit kurzem in der Menopause befinden, untersucht. In dieser Studie wurden die Östrogene in zwei unterschiedlichen Verabreichungsformen untersucht (CEE 0,450mg oder transdermales Östradiol 0,50µg), kombiniert mit mikronisiertem Progesteron. Anhand der Ergebnisse, deren Auswertung sehr vorsichtig anzugehen ist, da es sich nicht um klinische Kriterien handelt (Intima-Media-Dicke und Koronarkalk), soll die Wirkung der Hormontherapie auf atheromatöse Plaques und das Lipidprofil und damit auch auf das kardiovaskuläre Risiko unserer Patientinnen abgeleitet werden.
Eine weitere Studie, die so genannte ESTHER-Studie, befasst sich mit einer möglichen Erhöhung des Risikos für venöse Thromboembolien unter Hormontherapie. Anlässlich des 11. Welt-Menopausekongresses in Buenos Aires wurden die Teil-ergebnisse dieser Studie vorgestellt.
Risikosituationen einer venösen Thromboembolie (im Vorfeld der ESTHER-Studie durchgeführte Analysen) sind:
• oral verabreichtes Östrogen
• Gestagene vom Typ Nor-Pregnan (Nomegestrol- oder Promegestonacetat)
• ein bereits vorher bestehendes Risiko für eine venöse Thromboembolie.
HRT und Mammakarzinom
Systematische Übersicht über die wichtigsten vorliegenden Studien
Im Ö+P-Arm der WHI-Studie zeigte sich eine Zunahme des Brustkrebsrisikos.7 Hingegen konnte in der Östrogen-Monotherapie8 eine leichte, wenn auch statistisch nicht signifikante Tendenz zu einer Verringerung des Brustkrebsrisikos beobachtet werden. Seither wird in mehreren Studien die Wirkung der Gestagene auf Brustkrebs untersucht.
In einer im Jahr 2005 veröffentlichten Metaanalyse (Tab. 5) wird der spezifische Zusammenhang zwischen der Östrogen-Monotherapie (Ö), der Östro-Gestagen-Therapie (Ö+G) und dem Brustkrebsrisiko untersucht.14 Sie umfasst alle bis 2003 über die Anwendung der Hormontherapie und die Inzidenz von Mammakarzinomen publizierten Artikel.
Dabei hat sich eine Zunahme des Brustkrebsrisikos unter HRT gezeigt, die allerdings bei der Östrogen-Monotherapie geringer ausfällt. Die für das Risiko in Zusammenhang mit der Östrogen-Gestagen-Therapie ermittelten Werte stimmen mit jenen der randomisierten Studien (WHI und HERS) überein.
In der 2004 veröffentlichten E3N-Studie wurde das Brustkrebsrisiko von 54.548 Frauen in der Postmenopause untersucht.3 Diese Kohortenstudie wurde 1990 in Frankreich gestartet und umfasste Patientinnen, die der Krankenversicherung des Erziehungswesens (MGEN=Mutuelle générale de l‘éducation nationale) angehörten, deren Geburtstag zwischen 1925 und 1950 lag und die bis zur Aufnahme in die Studie nie eine HRT erhielten. Das mittlere Alter bei Beginn der Studie lag bei 52,8 Jahren.
Die im Rahmen der Studie hormonell behandelten Frauen wurden mit 25.128 Frauen der Kontrollgruppe verglichen. Mit Hilfe eines Fragebogens zur Selbsteinschätzung wurden alle zwei Jahre Informationen zu den Lebensgewohnheiten der Frauen (Ernährung, HRT usw.) sowie zu ihrem Gesundheitszustand erhoben.
Während allgemein bei den hormonell behandelten Frauen ein Anstieg des Brustkrebsrisikos zu beobachten war (RR=1,2 bei KI 95% 1,1-1,4), konnten abhängig von der Art der Hormontherapie und von der Verabreichungsform deutliche Unterschiede festgestellt werden (Tab. 7).
Bei der Östrogen-Monotherapie war kein Anstieg des Brustkrebsrisikos zu beobachten (RR=1,1 bei KI 95% 0,8-1,61). Hingegen stieg das Risiko bei der Kombination mit einem Gestagen signifikant, wenn auch nur in geringem Mass (RR=1,3 bei KI 95% 1,1-1,5).
Aus den unterschiedlichen Risiken, die bei den Frauen unter einer kombinierten HRT von Östrogenen mit synthetischen Gestagenen (RR=1,4 bei KI 95% 1,2-1,7) und jenen unter einer HRT mit einer Kombination von Östrogenen mit mikronisiertem Progesteron (RR=0,9 bei KI 95% 0,7-1,2) beobachtet wurden, geht hervor, wie wichtig die Art des gegebenen Gestagens ist.
In dieser Studie wurde die Auswirkung verschiedener Hormonbehandlungen und Verabreichungsformen bei Patientinnen in der frühen Postmenopause untersucht. Das untersuchte Patientinnenkollektiv ist mit unseren Patientinnen vergleichbar.
Wichtigste Beiträge der E3N-Studie 2004:
• Es wurde kein Anstieg des Brustkrebsrisikos bei einer Östrogen-Monotherapie beobachtet.
• Bei allen synthetischen Gestagenen wurde ein erhöhtes Brustkrebsrisiko beobachtet.
• Bei Kombination mit mikronisiertem Progesteron wurde keine Zunahme des Brustkrebsrisikos beobachtet.
Die ergänzenden Ergebnisse der E3N-Studie (Abb.) wurden anlässlich des 11. Welt-Menopausekongresses im Jahr 2005 vorgestellt. Sie beziehen sich auf 69.647 Patientinnen und eine mittlere Beobachtungszeit von 8 Jahren (zwischen Juni 1990 und Juli 2002). Diesen Ergebnissen zufolge liegt das globale Brustkrebsrisiko (RR) unter einer Hormontherapie bei 1,4 (KI 95%, 1,2-1,6). Bei Kombination mit einem synthetischen Gestagen steigt dieses Risiko, und zwar auch bei einer kurzzeitigen Therapie (<2 Jahre). Hingegen ist kein Anstieg des Risikos bei Zugabe des mikronisierten Progesterons zu beobachten.
Im Gegensatz zur WHI-Studie2 zeigt diese Studie, dass bei einer Langzeit-Monotherapie mit Östrogenen ein signifikanter Anstieg des Brustkrebsrisikos (RR=1,4) zu beobachten ist (Abb.).
Eine Nachuntersuchung nach 5 Jahren bestätigt, dass nur die kombinierte HRT aus Östrogenen + mikronisiertem Progesteron keinen Anstieg des Brustkrebsrisikos bewirkt (Abb.).
Progesteron als natürliche oder supranatürliche Option?
Die jüngeren Studien tendieren dazu, eher die Gestagene als die Östrogene für das Brustkrebsrisiko verantwortlich zu machen. Aus einigen Studien geht sogar hervor, dass infolge einer Östrogen-Monotherapie das Brustkrebsrisiko nicht erhöht wird (Tab. 7).
Gebildet wird das Hormon Progesteron (P) im Eierstock, in den Hoden, in den Nebennieren, in der Plazenta und in den Gliazellen des ZNS. Bei oraler Verabreichung unterliegt die Substanz dem intestinalen und dem hepatischen Stoffwechsel, um dann zu hydroxylierten Metaboliten abgebaut zu werden, die zu Sulfatderivaten und Glukonoriden konjugiert werden.15
Hinsichtlich der klinischen Verwendung mit oraler Verabreichung stösst das Progesteron aufgrund des raschen Stoffwechsels und seiner niedrigen Bioverfügbarkeit sehr bald an seine Grenzen, wodurch die Entwicklung zahlreicher synthetischer Derivate bzw. synthetischer Gestagene in Angriff genommen wurde.
Zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit bei oraler Verabreichung und des Verhaltens gegenüber dem enzymatischen Abbau wurden die Progesteron-Derivate C-17 (MPA) bzw. C-19 (Norgestrel) entwickelt.
In der Praxis wird das natürliche Progesteron (PN) durch die chemische Änderung eines Radikals erzeugt, das dem endogenen Molekül sehr nahe kommt und aus einer Wurzelknolle (dem mexikanischen Yam) gewonnen wird. Das so gewonnene Molekül ist chemisch identisch mit dem vom Gelbkörper des Eierstocks produzierten. Mit Hilfe der Mikronisierung des natürlichen Progesterons (Utrogestan®) in weniger als 10µm grosse Kristalle wird die Verfügbarkeit erhöht, was somit seine Auflösung und die Aufnahme des Hormons im Verdauungsapparat verbessert.15,16
Ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen mit spätem Eintritt der Menopause lässt vermuten, dass diese Zunahme nicht mit der Art des verwendeten synthetischen Gestagens zusammenhängt. Es wird nachgewiesen, dass die Frauen durch endogenes Progesteron ebenso ein erhöhtes Risiko haben, wie dies bei den synthetischen Gestagenen beschrieben wird, die im Rahmen einer HRT in der Menopause verabreicht werden.
Diesbezüglich überrascht die Tatsache, dass beim oral verabreichten Progesteron keine Zunahme des Brustkrebsrisikos festgestellt wird (Tab. 8), einigermassen. Diese Überraschung ist einerseits angenehm, wirft andererseits aber einige Fragen auf. Warum sollte das orale Progesteron nicht die gleichen Risiken bergen wie die synthetischen Gestagene (klassische Hormontherapie) und das endogene Progesteron (späte Menopause)?
Wollte man polemisch sein, so könnte man sagen, dass das orale Progesteron in seinem First-Pass in der Leber zur Gänze umgesetzt wird und somit unwirksam wird, womit es auch kein Risiko bergen kann. Durch die Hemmung der östrogeninduzierten Mitose (PEPI-Studie) schützt das orale Progesteron des Endometrium, ohne aber eine sekretorische Transformation zu induzieren, sodass die schädliche Wirkung der synthetischen Gestagene und des endogenen Progesterons auf die Brust ausbleibt.
Der sehr niedrige induzierte Progesteronspiegel ist ein idealer und zufälliger Kompromiss zwischen einer geringfügigen Wirkung auf das Endometrium (Unterbrechung der Mitosen, ohne sekretorische Transformation) und einem Ausbleiben des Brustkrebsrisikos.
Schlussfolgerungen
Patientinnen und Ärzte haben mit der Veröffentlichung der Ergebnisse der WHI den sicheren Boden unter den Füssen verloren. Feiner strukturierte Analysen der Ergebnisse haben gezeigt, dass die kardiovaskulären Risiken und das Krebsrisiko im Zusammenhang mit einer Hormontherapie zwar real sind, jedoch von der Art der Verabreichung und von der Art des verwendeten Gestagens abhängen.
Tatsächlich sollten nur Frauen, die klimakterische Symptome aufweisen, in den Genuss einer HRT gelangen, und es sollte in jedem Fall eine individuelle Nutzen-/Risiko-Evaluierung erstellt werden. Für jene Fälle, in denen eine HRT indiziert ist, scheint jene Option das geringste kardiovaskuläre und Krebsrisiko darzustellen, welche die Patientin ihrem Hormonstatus vor der Menopause am nächsten bringt. Das Risiko einer Thromboembolie kann heute durch die nicht orale Gabe von E2 vermieden werden, während das Brustkrebsrisiko durch die Verwendung von mikronisiertem Progesteron anstelle der in der WHI-Studie verabreichten synthetischen Gestagene reduziert wird.
Die Autoren der Studie schlagen daher vor, eine Hormontherapie mit transdermal verabreichtem Östrogen und gegebenenfalls eine Ergänzung mit mikronisiertem oral verabreichtem Progesteron durchzuführen. Genaue Aussagen zur ratsamen maximalen Behandlungsdauer sind nicht möglich, allerdings schlagen die Experten vor, eine Dauer von 5 bis 10 Jahren nicht zu überschreiten.
Angesichts bedeutender Risiken in Zusammenhang mit bestehenden Begleiterkrankungen bzw. sonstiger Risikofaktoren erscheint es uns wichtig zu betonen, dass eine Hormontherapie in der Menopause individuell auf die Patientin und ihre Wünsche einzustellen ist.
Bedeutung für die Praxis:
• Die Hormonersatztherapie ist nicht zur Primär- bzw. Sekundärprävention kardiovaskulärer Ereignisse geeignet.
• Das Risiko der einzelnen Hormonersatztherapien ist abhängig von der Art der Behandlung und des betreffenden Patientenkollektivs differenziert zu beurteilen.
• Unter Berücksichtigung der Begleiterkrankungen und sonstiger Risikofaktoren muss die Einleitung einer HRT individuell auf die Patientin angepasst werden, wobei auch die Wünsche der Patientin zu berücksichtigen sind.
• Anscheinend weist die Kombination transdermaler Östrogene mit mikronisiertem oral verabreichtem Progesteron das geringste Risikopotenzial auf.
21.04.2008
P R E S S E I N F O R M A T I O N
13. Weltkongress Gynäkologische Endokrinologie
Mehr Sicherheit für Gefäße, Herz und Brust
Die Sicherheit der kombinierten Hormontherapie ist abhängig von den individuellen Risikofaktoren der Frau - und Art, Dosierung und Applikationsweg der eingesetzten Sexualhormone. Im richtigen Zeitfenster angewandt, ist transdermales Estradiol in Kombination mit natürlichem Progesteron dabei am sichersten. Die positive Datenlage zu Thrombose und Brustkrebs stützen aktuelle Ergebnisse einer prospektiven Fall-Kontroll-Studie aus Frankreich jetzt auch bei kardiovaskulären Ereignissen.
Drazen Postruznik, Monaco, stellte beim 13. Weltkongress für Gynäkologische Endokrinologie in Florenz erstmals Daten zu Gefäßereignissen der so genannten MISSION-Studie vor: Initiiert von der Französischen Gynäkologischen Gesellschaft, umfasst die nationale Studie 2.693 Frauen unter Hormontherapie und 2.256 Kontrollen. Primäre Endpunkte sind Morbidität und Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse und der Einfluss auf das Brustkrebsrisiko. Die Hormontherapie erfolgt in Frankreich traditionell überwiegend mit transdermalem Estradiol (77%), in fast der Hälfte der Fälle kombiniert mit Progesteron (44%). Im Mittel wurden die Hormone von den in der Studie erfassten Frauen über 8,3 Jahre angewandt. Die Sicherheit im venösen und arteriellen Kreislauf bestätigt die erste Auswertung nach 2-jähriger Laufzeit.
Transdermales Estrogen auch arteriell sicher
Venöse Thromboembolien (VTE) waren insgesamt selten: In der Hormongruppe traten mit 4 Fällen signifikant weniger VTE auf als in der Kontrollgruppe mit 12 dokumentierten Fällen (0,15% versus 0,57%; p=0,0136). Es traten in beiden Gruppen gleichermaßen selten Herzinfarkte und Apoplexien auf, jedoch war bezüglich dieser Parameter der Unterschied zwischen Hormon- und Kontrollgruppe mit 0,26% und 0,32% (je 7 Fälle) nicht signifikant. Bei der Interpretation dieser Daten gab Postruznik zu bedenken, dass die Frauen der Hormongruppe bei Aufnahme in die Studie insgesamt gesünder (jünger, weniger übergewichtig) waren als die der Kontrollgruppe. Dies zeige, dass Frauenärzte Hormone durchaus individuell verordnen und bei entsprechenden Risikofaktoren eher zurückhaltend sind.
Keine erhöhte Thromboserate mit transdermalem Estradiol
Die Ergebnisse decken sich mit den ähnlich positiven Daten aus anderen Studien: Bereits die ESTHER-Studie mit 9.961 Personen im Alter von 50-74 Jahren hatte gezeigt, dass transdermales Estradiol das Risiko für VTE im venösen Schenkel nicht klinisch relevant erhöht. Bei oraler Applikation dagegen stieg es fast auf das Vierfache an, legte Sven Skouby, Kopenhagen/Schweden dar. Dass bei bereits aufgetretenen Thrombosen auch die Auswahl des Gestagens wichtig ist, wird ebenso durch die ESTHER-Studie anhand von 271 postmenopausalen Frauen mit gesicherter vorheriger VTE-Episode und 610 Kontrollen belegt: Das relative Risiko für eine Thrombose stieg bei der Kombination mit synthetischen Gestagenen vom Norpregnan- Typ auf 3,9 an, während unter mikronisiertem Progesteron (z. B. Utrogest®) ein vermindertes Risiko (OR 0,7) dokumentiert werden konnte. „Beim klinischen Endpunkt thromboembolischer Ereignisse - der dritthäufigsten Todesursache bei postmenopausalen Frauen - ist damit die Sicherheit durch die transdermale Estrogengabe in Kombination mit dem richtigen Gestagen definitiv zu erhöhen“, so Skouby.
Quelle:
13. Weltkongress Gynäkologische Endokrinologie;
28. Februar bis 02. März 2008, Florenz
http://www.schuster-pr.de/homepage/presse/mitteilungen/21_04_08.htm
T. H. S. de la ménopause : Quels avantages ? Quels risques ?
Par
Pr Pierre BERNARD
Depuis juillet 2002, l’arrêt de l’étude importante randomisée, entreprise par le Women Health Initiative (WHI), a remis indiscutablement en cause les traitements hormonaux substitutifs de la ménopause, avec une importante controverse quant à leur intérêt préventif et leur durée d’application.
Nous vous proposons quelques tableaux pour présenter les avantages initialement reconnus et actuellement contestés, et les risques encourus en précisant pour chacune des études les modalités thérapeutiques.
Il convient de bien préciser que les produits utilisés, aussi bien pour les œstrogènes que pour les progestatifs, sont différents aux Etats-Unis et en Europe.
En effet, aux Etats-Unis, le protocole standard comprend 0,625 mg d’œstrogène conjugué équin (Prémarin®) associé à 2,5 mg de Medroxyprogestérone acétate® (MPA), alors qu’en Europe, il s’agit du béta-oestradiol naturel à 1 ou 2 mg associé à un progestatif de deuxième ou de troisième génération.
I. Troubles immédiats de la ménopause, et le Traitement Hormonal Substitutif
Depuis 20 ans, la mise en œuvre systématique du traitement hormonal substitutif de la ménopause a été soutenue par les bons résultats immédiats sur toute la symptomatologie précoce de la ménopause, en particulier sur les bouffées de chaleur, les sueurs nocturnes, l’insomnie et les troubles de la sphère génitale provoqués par l’insuffisance oestrogènique. Ces bons résultats immédiats ont permis l’élargissement des indications du traitement hormonal substitutif de la ménopause.
Sur le plan des modalités thérapeutiques, l’introduction du traitement hormonal substitutif de la ménopause se faisait avec la proposition de 3 mois de traitement avec règles, et ensuite envisager un traitement sans règles, dans la mesure où la patiente en exprimait le désir, ou s’il existait une pathologie particulière telle que les antécédents d’endométriose génitale externe ou interne.
La première alerte provient d’une étude des infirmières de Boston, au cours de laquelle les posologies élevées qu’elles utilisaient, en particulier en ce qui concerne les œstrogènes d’origine équine (Prémarin®) s’avérèrent délétères. Ces études mirent en évidence une augmentation du risque thrombo-embolique veineux (1).
Ce risque thrombo-embolique veineux précoce devait être confirmé par l’étude WHI, RR = 2,13 (IC à 95% : 1,39-3,25) et en 2002, Miller et al (2) sur une analyse ayant inclus 3 études randomisées, 8 études cas témoins, et une étude de cohorte, qui obtiennent un résultat voisin : RR = 2,14 (IC à 95% : 1,64-2,81), avec un risque absolu inférieur à l’étude WHI.
Le risque s’avéra plus élevé la première année de traitement : RR = 3,49 (IC à 95% : 2,33-5,59).
Il existe donc à court terme un risque qui doit être pris en compte : c’est le risque d’accident thrombo-embolique veineux. Il convient donc de préciser que les patientes présentant un risque important ne pourront pas bénéficier du traitement hormonal substitutif de la ménopause classique, puisque ce risque classique apparaît important au cours de la première année d’exposition.
II. A long terme...
Le risque d’accident cardio-vasculaire
L’évaluation de ce risque repose sur une étude déjà ancienne qui était fondée sur le fait suivant : l’ovariectomie chez les femmes pré-ménopausiques avait un effet délétère sur le plan cardio-vasculaire, et une série comparative avait démontré que les femmes hystérectomisées, avec conservation ovarienne avant la ménopause présentaient beaucoup moins d’accidents cardio-vasculaires comparativement à celles qui avaient subi une ovariectomie.
Comme nous le verrons ultérieurement, ce rôle protecteur des œstrogènes a été remis en cause et, récemment, les auteurs ont insisté sur le fait que l’action des œstrogènes était différente sur les deux temps de la constitution d’une thrombose coronarienne : l’atteinte endothéliale et constitution de la plaque, puis l’apparition du caillot par fissuration de la plaque. Les œstrogènes auraient plutôt un effet protecteur quant à la constitution de la plaque elle-même, mais favoriseraient la constitution des caillots. L’effet protecteur pourrait être lié aussi à la voie d’administration et, en particulier, les voies d’administration per-nasale et percutanée.
Ostéoporose et THS
Depuis plus de 5 ans, l’étude PEPI (3) avait démontré l’efficacité du THS avec une amélioration du gain osseux, et l’absence de déperdition osseuse chez les 640 femmes qui avaient suivi régulièrement leur traitement par rapport à la série placebo.
L’effet bénéfique sur la densité minérale osseuse a été confirmé pour les œstrogènes mais aussi pour les nouveaux produits que sont les SERM, et en particulier le Raloxifène. Nous reviendrons ultérieurement sur ces études importantes à prendre en compte dans le traitement hormonal substitutif de la ménopause.
Maladie d’Alzheimer et THS
La présence de la maladie d’Alzheimer est plus importante chez la femme que chez l’homme, avec une prévalence de 1,30% chez la femme et de 0,67% chez l’homme. De plus, il existe à partir de l’âge de 60 ans chez la femme une augmentation progressive : de 0,7 à 60 ans, à 10, 5% à l’âge de 80 ans, et une accélération aiguë entre 80 et 95 ans, puisque le taux à 95 ans est de 38,6%.
En 1996, l’étude PAGANINI-IL HANDERSON démontrait un effet bénéfique de l’oestrogénothérapie sur la maladie d’Alzheimer avec un risque relatif diminué après 3 ans d’utilisation : RR = 0,83, après 4 à 14 ans d’utilisation : RR = 0,50, après 15 ans d’utilisation RR = 0,44.
Cette étude importante est remise en cause par l’étude WHI, mais cette dernière est tout à fait contestable car les patientes qui ont été incluses dans cette étude présentaient un biais de sélection, en ce sens qu’il s’agissait de patientes très âgées, 63 ans en moyenne, avec des facteurs de risques vasculaires élevés. La majorité d’entre elles présentant un surpoids et surtout elles étaient toutes anciennes fumeuses.
Il apparaît dans toutes les études que la prévention de la maladie d’Alzheimer est en rapport avec l’oestrogénothérapie et que l’association oestro-progestative n’a peut être pas le même effet bénéfique que l’utilisation isolée des œstrogènes.
Cancer du sein et THS
A l’évidence, en 2003, on ne peut envisager le traitement hormonal substitutif de la ménopause sans prendre en compte les facteurs de risque de cancer du sein chez la femme ménopausée.
Nachtigall (3) puis Hulley (4), dans une étude parue en 1998, publiaient les résultats du Heart and oestrogen-progestin remplacement study group (HEPRSG). Cette étude commençait à présenter une augmentation du risque relatif pour le cancer du sein, avec un risque relatif égal à 1,30 (IC : 0,77 - 2,19).
Les études actuelles confirment l’augmentation du risque relatif dans la survenue d’un cancer du sein s’il existe des facteurs de risque.
Pour l’étude WHI, les auteurs avaient initialement fixé des limites des différentes affections étudiées, en particulier pour le cancer du sein. Ces limites ayant été franchies, après 5,2 années de suivi moyen, le comité de surveillance a décidé d’interrompre l’étude, la balance bénéfice-risque penchant plutôt du côté des risques.
La légère augmentation de fréquence des cancers du sein observée, avec un risque relatif RR = 1,26 (intervalle de confiance IC à 95% : 1,00 - 1, 59) correspond en fait, en risque absolu, à 8 cas supplémentaires de cancers du sein pour 10 000 années-femmes (AF), et est en accord avec les données de la littérature publiée à ce jour sur le sujet.
Il convient de bien préciser que dans cette étude, la majorité des patientes avait déjà eu un traitement hormonal substitutif préalable. De plus, il n’avait pas été tenu compte pour chacune des patientes de ses propres facteurs de risques à présenter un cancer du sein.
L’étude WHI a fait l’objet de très nombreuses critiques, en particulier en ce qui concerne les critères d’inclusion des patientes.
De plus les études randomisées comparatives et en double aveugle de Bergkvist L et al (5), et de Jerströmh et al (6), démontrent en ce qui concerne la mortalité par cancer du sein, un taux moins élevé chez les patientes qui ont suivi un THS…
Les raisons évoquées de ce pronostic plus favorable apparaissent sur le suivant.
III. Les nouvelles propositions thérapeutiques
L’introduction des médicaments à action préférentielle en fonction des récepteurs : selective oestrogene receptor modulator (SERM), relance l’intérêt du THS après la ménopause.
La Tibolone est un dérivé 19 nortestostérone, elle est administrée avec une prise quotidienne par voie orale.
La Tibolone est métabolisée en dérivés 3 alpha et 3 bêta hydroxytibolone, qui circulent sous forme sulfatée. On trouve également de faibles taux circulants résiduels de Tibolone et d’un autre métabolite qui est le Deltatrachisomère qui a un effet progestatif et faiblement androgénique.
Les dérivés 3 alpha et 3 bêta OH de la Tibolone sont produits avec des effets oestrogéniques, se fixant sur les récepteurs RE-alpha. Certains tissus, comme l’endomètre, transforment les dérivés 3 bêta OH et 3 alpha par conversion en delta 4 isomère, qui est un produit sans effet oestrogénique.
Le Tibolone a donc un effet oestrogénique sur la majorité des tissus oestrogéno-sensibles, à l’exception des tissus produisant le delta 4 isomère, comme l’endomètre et le sein.
Au niveau du sein, la Tibolone bloque par ailleurs la sulfatase et la 17 hydroxydro-génase réalisant ainsi le passage du sulfate d’oestrone vers l’oestrone, puis vers l’oestradiol qui réduit le taux d’oestradiol tissulaire.
L’étude la plus importante de HUBER J. (7) apparaît sur les 3 tableaux suivants.
L’autre SERM est représenté par le Raloxifène.
Ce produit utilisé sous la forme de Chlorydrate de Raloxifène à la dose de 60 mg/jour est un SERM particulièrement efficace contre l’ostéoporose.
Son efficacité a été démontrée contre le risque de fracture de la colonne vertébrale, et il est actuellement en cours d’évaluation en ce qui concerne les fractures des os longs et de la hanche.
L’intérêt du Raloxifène a été démontré en ce qui concerne son effet anti-prolifératif au niveau des seins par l’essai MORE, comparant pendant 4 années l’inclusion de 2557 patientes sous Raloxifène à 2576 patientes sous placebo.
La réduction de l’incidence des cancers du sein a été de 62% dans le groupe Raloxifène Pumming LS et al (8).
Compte-tenu des risques qui ont été exposés précédemment, il parait particulièrement important de personnaliser les prescriptions des traitements hormonaux substitutifs en fonction :
• des antécédents de la patiente,
• de ses risques propres en ce qui concerne la prévention des pathologies dégénératives et cancéreuses,
• de son statut clinique actuel.
Il existe actuellement une controverse en ce qui concerne la durée du traitement. En effet, l’AFSSAPS (Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé) a, de façon drastique et quelque peu arbitraire, réduit la durée du traitement à 5 années, en opposition à toutes les sociétés savantes, en particulier l’AFEM (Association Française pour l’Etude la Ménopause) et la SFG (Société Française de Gynécologie) qui propose dix années.
La discordance porte sur la durée du traitement, habituellement fixée à 5 ans par l’AFSSAPS, contrairement à l’avis des experts réunis par cet organisme.
Il est évident que les résultats de l’étude WHI, s’ajoutant à ceux d’une autre étude d’intervention antérieure, l’étude HERS, également effectuée de façon randomisée en double insu et montrant une absence d’effet protecteur du traitement hormonal substitutif en prévention secondaire, ont modifié notre attitude thérapeutique.
L’étude ayant été menée sur des populations différentes de la nôtre, avec des produits différents, il convient de bien prendre en charge les facteurs de risque pour arriver à une personnalisation du traitement, comme le propose H. ROZENBAUM (9), nos recommandations thérapeutiques apparaissent sur les tableaux de conclusion.
Comme vous le constatez, il est souhaitable chez les patientes appartenant à un groupe à risque de cancer du sein, de privilégier pour le traitement substitutif de la ménopause, l’utilisation d’un SERM.
Il revient donc à chaque médecin la responsabilité de faire son enquête quant aux antécédents, à la situation clinique de sa patiente, et de faire une prescription adaptée avec des recommandations d’hygiène alimentaire, d’activité physique, et une surveillance médicale régulière.
VII. Bibliographie
1 - GRODSTEIN F. et al
Prospectives observational studies of post-menopausal hormonal therapy and the primary prevention of cardio-vasculaire diseases
Ann Intern med 2000 ; 133 : 933-941.
2 - MILLER J. et al
Post menopausal oestrogen remplacement on risk for veinous thrombo-embolisum : the systematic revue and methode analysys for the US preventive services tesk force
Ann Intern med 2002 ; 136 : 680-690.
3 - NACHTIGALL
Obstet. Gynaecol. 1992 ; 80 : 827 - 30.
4 - HULLEY
Jama 1998, 280 : 605 - 13.
5 - BERGKIST L. et al
Am J. Epidemiol. 1989; 130 : 221 - 27
6 - JERSTROMH et al
Br. J. cancer 1999 : 80 : 1453 - 58
7 - HUBER J. et al
BJOG 2002 ; 109 : 886 - 93
8 - PUMMING LS et al
The effect of RALOXIFENE on risk cancer on post menopausal women
JAMA 1999 ; 281 : 2189 - 97.
9 - ROZENBAUM H.
Menopause après l’étude WHI
Gyn Obs 2003 ; 464 : 6-7.