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HORMONTHERAPIE - RISIKEN
Kontroverse bei Hormonverschreibung
Verwirrung und Kritik rund um die Hormontherapie:
Unterschiedliche Medikamente und Anwendungsformen in Europa!
Sexualhormone steuern nicht nur die Entwicklung und Funktion der Geschlechtsorgane, sie regeln auch zahlreiche Stoffwechselvorgänge. Versiegt ihre Produktion allmählich, führt das zu typischen Symptomen: Hitzewallungen, Schweißausbrüche, Nervosität, depressive Stimmungsschwankungen, allgemeine und sexuelle Lustlosigkeit. Nahezu alle Frauen sind zu Beginn der Wechseljahre (mit 45 Jahren und darüber) davon mehr oder weniger stark betroffen.
Eine Hormonersatztherapie führt dem Körper die fehlenden Hormone zu. Von Bedeutung sind dabei in erster Linie die Östrogene: Sie können die typischen Wechseljahrsymptome effektiv lindern. Allerdings führen sie auch dazu, dass sich Gebärmutterschleimhaut aufbaut. Um Wucherungen in der Gebärmutter zu vermeiden, die zu Krebs führen können, ist zusätzlich ein Gestagen (Gelbkörperhormon) erforderlich.
Bei längerfristiger Anwendung lindert der Östrogenersatz nicht nur akute Beschwerden, sondern beugt auch der Osteoporose vor. Knochen und Gelenke verschleißen weniger schnell. Die Haut bleibt länger straff und die Frauen fühlen sich fitter. Die Hormonersatztherapie wurde deshalb in den letzten Jahren und Jahrzehnten von vielen Exponenten gern als Jungbrunnen und als Lösungsansatz für alle Probleme der Frauen angeboten.
Zeitbombe Hormonersatz?
Eigentlich sollten mit der bereits erwähnten WHI-Studie, in die rund 17.000 Frauen eingebunden waren, die immer noch bestehenden Unsicherheiten über Nutzen und Risiko einer Hormonersatztherapie aus der Welt geschafft werden. Man wollte u. a. eine vorbeugende Wirkung der Hormone auf Herz und Kreislauf belegen. Die Ergebnisse im Detail:
Entgegen den Erwartungen ließ sich keine Schutzwirkung für das Herz-Kreislauf-System feststellen. Im Gegenteil - das Risiko stieg unter den Hormonen an.Pro 10.000 Frauen mit Hormonersatztherapie entwickelten sich in jedem Jahr sieben Herzerkrankungen, acht Schlaganfälle und 18 Embolien mehr als bei der gleichen Zahl von Frauen, die ein Scheinpräparat erhielten.
Zweiter Nachteil, der für den vorzeitigen Stopp der Studie mitverantwortlich war, war eine höhere Rate an Brustkrebs bei den hormonbehandelten Frauen (acht zusätzliche Fälle).
Als Vorteil ergaben sich durch den Hormoncocktail: sechs Dickdarmkarzinome und fünf Oberschenkelhalsbrüche weniger.
Insgesamt jedoch lag das errechnete Gesamtrisiko unter der Hormonbehandlung höher als ohne eine solche.
Kritik der Experten
In Europa stößt die Studie selbst wie auch die Hormonbehandlung, wie sie in den USA durchgeführt wird, unter einigen Experten auf heftige Kritik. "Es gibt nirgends die Strategie, dass man ein Hormon präventiv an Tausende Menschen in der gleichen Dosierung anwendet, ohne die Frage zu stellen, ob sie es überhaupt brauchen", sagte Hormonexperte Univ.-Prof. DDr. Johannes Huber von der Uni-Frauenklinik Wien kurz nach Publizierung der WHI-Ergebnisse im Gespräch mit dem "Ärztemagazin" sichtlich verärgert "über das Studiendesign in typisch amerikanischer Weise, für dessen Ergebnisse man sich jetzt in Europa wieder rechtfertigen" muss.
Auch der Präsident der Österreichischen Menopausegesellschaft Univ.-Prof. Dr. Markus Metka kritisiert gegenüber dem "Ärztemagazin": "In den USA ist nur ein einziges Gestagen auf dem Markt. In der ,Wiener Schule der Hormontherapie' waren wir dagegen immer schon der Meinung, dass jede Frau genau untersucht werden muss und dann eine maßgeschneiderte Hormonsubstitution erhalten sollte. Diese kann in der Dosis, aber auch in der Art des Östrogens, des Gestagens und letztlich auch in der Anwendungsform sehr verschieden sein."
Nutzen-Schaden-Analyse
Risiko: Brustkrebs.
Univ.-Prof. Dr. Ernst Kubista, Vorstand der Speziellen Gynäkologie am AKH Wien, dagegen verteidigt die WHI-Studie. Aus onkologischer Sicht müsse ein verantwortungsvoller Frauenarzt die WHI-Studienergebnisse ab sofort berücksichtigen: "Dies bedeutet keinesfalls das Einstellen einer Hormonersatztherapie. Es bedeutet aber, dass eine Kombination mit Gestagenen nur dort durchgeführt wird, wo sie auch unbedingt notwendig ist, d. h. bei Frauen mit intakter Gebärmutter, und dass auf jeden Fall ein anderes Gestagen zum Einsatz kommen muss als das in der Studie geprüfte."
Dabei sei zu bemerken, dass eine Hormonersatztherapie bis zu fünf Jahren, soweit bisher bekannt ist, zu kaum einer Erhöhung des Brustkrebsrisikos führt, andererseits aber eine äußerst wirksame Therapie darstellt, um oft unerträgliche Wechselbeschwerden zu unterdrücken.
Bei einer lang dauernden Therapie (länger als acht bis zehn oder gar 15 Jahre) dagegen könne das Brustkrebsrisiko bis zu 40 Prozent ansteigen.
Risiko: Osteoporose.
Aus orthopädischer Sicht ist es mit der WHI-Studie zwar gelungen, einen vorbeugenden Effekt auf die Knochendichte nachzuweisen, für die Langzeittherapie der Osteoporose stehen aber heute auch bereits andere Substanzen zur Verfügung. Bei den diesjährigen Gesundheitsgesprächen in Alpbach diskutierten die Fachleute eine altersabhängige Behandlung der Osteoporose: Östrogen-Ersatztherapie am Beginn, dann eventuell Umstieg auf spezifischer wirkende hormonähnliche Substanzen (z. B. Raloxifen) ohne zusätzliches Krebsrisiko und schließlich erst die Bisphosphonate als Hemmer des Knochenabbaus. Studien haben gezeigt, dass man mit Raloxifen - einer Designersubstanz, welche wie ein Östrogen, aber nur auf die Knochen wirkt - gleichzeitig eine Schutzwirkung gegen Brustkrebs erreicht.
Risiko: Herz- und Hirninfarkt.
Aus kardiologischer Sicht wird als Ursache für die vermehrten Herz- und Hirninfarkte unter der Hormontherapie vermutet, dass die Medikamente das Risiko für die Bildung von Blutgerinnseln erhöhen und dass diese Thromben dann die Gefäße verstopfen. "Zu einem ähnlichen Ergebnis wie die WHI-Studie kommt die ebenfalls im Sommer publizierte ,Heart and Estrogen/progestin Replacement Study', in der die Schlussfolgerung gezogen wird, dass eine Hormonersatztherapie bei Frauen nach der Menopause nicht mit dem Ziel verordnet werden sollte, das Risiko einer koronaren Herzkrankheit bzw. deren Komplikationen zu reduzieren", unterstreicht Univ.-Prof. Dr. Thomas Stefenelli, Vorstand der 1. Medizinischen Abteilung des Kaiserin-Elisabeth-Spitals in Wien.
Pille und Co.
Auch die Pille enthält die weiblichen Sexualhormone Östrogen und Gestagen. Im Körper verhindern diese den Eisprung und damit eine Schwangerschaft. Den meisten bekannt ist, dass es gesundheitliche Risiken gibt, bei denen eine Verhütung mit der Pille über längere Zeit nicht empfohlen wird: z. B. starkes Rauchen, Blutgerinnungsstörungen oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Für Schlagzeilen sorgte im Sommer eine Klage von mehr als 100 Frauen in Großbritannien. Die Klägerinnen, die durch Thrombosen z. T. Schlaganfälle erlitten und Behinderungen zurückbehalten haben, warfen drei Pharmafirmen vor, die Antibabypille der dritten Generation würde eine größere Thrombosegefahr bergen als Vorgängerprodukte. Der High Court in London hat die Klage jedoch abgewiesen.
Die Einnahme der Pille birgt allerdings auch Vorteile - u. a. wird das Risiko, an Eierstock- oder Gebärmutterhalskrebs zu erkranken, verringert. "Für das Brustkrebsrisiko gilt im Allgemeinen, dass die bisher untersuchten Pillen - welche wesentlich höher dosiert waren als die heute im Handel befindlichen - keine Erhöhung herbeigeführt haben", so Prof. Kubista. Es sei selbstverständlich eine möglichst niedrig dosierte Pille zu bevorzugen.
BLAUGRAU MEDIA Wien, am 27.08.2006
http://www.gesundheit.co.at/index.cfm/id/479
Résultats des dernières études françaises
Les données françaises les plus récentes de l’étude E3N présentées lors du 11e congrès mondial de la ménopause à Buenos Aires ont confirmé que :
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Les combinaisons estroprogestatives sont les plus à risque d’augmenter le risque de cancer du sein (+ 80 %). Ce risque apparaît quelle que soit la durée du traitement sauf…
*
Pour les combinaisons estrogène + progestérone micronisée, aucune augmentation du risque de cancer n’a été observée (avec plus de 5 ans de recul) ;
*
Les associations d’estrogènes et de rétroprogestérone induirait un sur-risque intermédiaire (+ 30 %) ;
*
Les estrogènes seuls augmenteraient le risque de cancer du sein (+ 40 %), des données en contradiction avec les études anglo-saxonnes qui concluaient à une absence de risque pour ces produits.
Source : Congrès mondial sur la Ménopause 2005 (Buenos Aires) du 18-22 octobre 2005
Die französische Studie namens "Esther" und E3N hat herausgefunden, dass die Zufuhr der Hormone über die Haut mit eindeutig weniger Risiko (Thrombosen,Brustkrebs etc.) einhergeht. Die Ergebnisse wurden bereits im Februar 2007 von der INSERM, dem nationalen Institut für Gesundheit und medizinische Forschung veröffentlicht:
http://ist.inserm.fr/basispresse/CPS/CPS2007anglais/21february2007.pdf
Zahlreiche neuere Studien belegen den Nutzen von transdermaler Hormongabe
Inzwischen sind eine Reihe von Studien durchgeführt worden, die belegen, dass die Art der Hormonzufuhr, die Dosierung und die Beschaffenheit der Hormone entscheidend für die Risiken der Hormontherapie sind. Die Applikation von natürlichen Hormonen über die Haut in möglichst niedriger Dosierung hat sich dabei als die Variante herausgestellt, bei der die Risiken minimiert sind.
Das belegt z.B. eine siebenjährige Studie (E3N) an 70.000 Frauen in Frankreich. Danach erhöht sich auch bei langjähriger Anwendung von über die Haut verabreichtem, niedrig dosiertem, natürlichem Östrogen in Kombination mit natürlichem Progesteron das Risiko für Brustkrebs nicht.
Eine weitere französische Studie (ESTHER = Estrogen and Thromboembolism Risk) zeigte, dass über die Haut verabreichte Östrogene auch das Risiko für Thrombosen nicht erhöhen, während es bei der Einnahme von Hormontabletten deutlich erhöht wurde.
In Frankreich werden seit Jahrzehnten Hormonpräparate verschrieben, die über die Haut aufgenommen werden. Diese Form der Aufnahme ist deshalb von Vorteil, weil die Präparate nicht den Stoffwechsel belasten und in sehr viel niedrigerer Dosierung zugeführt werden können.
In einer dänischen Beobachtungsstudie (DaHoR = Danisch Hormone Register) konnte außerdem nachgewiesen werden, dass Frauen, die in den Wechseljahren frühzeitig und über die Haut Östrogene bekamen, seltener einen Herzinfarkt erlitten als Frauen ohne Hormonbehandlung. Schließlich gilt es unter Experten als unumstritten, dass eine frühzeitige Östrogenbehandlung vorteilhaft ist für die Stabilität der Knochen und Osteoporose (Knochenschwund) vorbeugt.
Vorteile von natürlichem Progesteron
In der Fachwelt herrscht zudem Einigkeit darüber, dass natürliches Progesteron im Gegensatz zu synthetischen Wirkstoffen bei einer kombinierten Hormonersatztherapie das Brustkrebsrisiko nicht erhöht. Dies wertet der Vorsitzende der deutschen Gesellschaft für präventive Medizin, Prof. Armin Heufelder, als eines der wichtigsten Ergebnisse vom Weltkongress der Internationalen Menopause-Gesellschaft in Buenos Aires 2005. „Man sollte vor Hormonen keine Angst haben, sondern sie durchaus und gerade bewusst einsetzen", so Prof. Heufelder. „Aufgrund der Studien, die in den letzten Jahren zunehmend klarere Ergebnisse geliefert haben, bin ich ein Anhänger der niedrig dosierten Hormonergänzung mit natürlichen und naturidentischen Hormonen und ein Anhänger der transdermalen, also über die Haut zugeführten Behandlung."
Postmenopausale Hormonersatztherapie
Orale und transdermale Estrogene nicht über einen Kamm scheren
In allen Empfehlungen zur Hormonersatztherapie (HRT), die in Reaktion auf die jüngsten großen Studien (WHI, MWS) publiziert wurden, ist ein wichtiger Aspekt nicht beachtet worden: In diesen Studien ist die kombinierte Substitution mit transdermalem Estradiol und Progesteron nicht erfasst, die Ergebnisse der Studien wurden jedoch pauschal auf alle Formen der Hormone Replacement Therapy (HRT) übertragen. Da hierfür keine wissenschaftliche Rationale besteht, haben sich Befürworter der transdermalen Estradiol-Substitution aus mehreren europäischen Ländern entschlossen, im Consensus eigene Empfehlungen zu erarbeiten.
.......Für die transdermale Substitution mittels Estradiol-Gel beispielsweise liegen weder in den USA noch in Großbritannien Erfahrungen vor, da diese Zubereitung in beiden Ländern erst seit 2004 zugelassen ist - wohingegen die perkutane Gabe von Estradiol in Frankreich seit fast drei Jahrzehnten die „Therapie der ersten Wahl" darstellt. „Frauen wollen die sicherste Behandlung bei klimakterischen Beschwerden, und das ist nach meiner Auffassung mit oralen Estrogenen, schon gar nicht in Kombination mit oralen Gestagenen aus der Reihe der Testosteron-Abkömmlinge möglich", betonte der Experte, der am Hospital Necker in Paris tätig ist.
.............
B. de Lignières verwies ergänzend auf die Bedeutung des androgenen Potenzials von Gestagenen: Testosteron-Abkömmlinge steigern die Bildung von Estron, das wiederum zu Estradiol verstoffwechselt werden kann. Natürliches Progesteron aktiviert die beteiligten Enzyme (z.B. die 17ß-Hydroxysteroiddehydrogenase) nicht und verstärkt damit - nach Ansicht von B. de Lignières zumindest theoretisch - das Brustkrebs-Risiko nicht zusätzlich.
Minimierung von Risiken unter transdermaler Anwendung von Estradiol
Dass dies auch praktisch gilt, belegt die Kohortenstudie von B. de Lignières, in der über 3000 hormonsubstituierte und nicht substituierte postmenopausale Frauen im Mittel über 8,9Jahre beobachtet wurden (minimal über ein Jahr, maximal über 24Jahre). Unter der kombinierten Behandlung mit transdermalem Estradiol und Progesteron - der in Frankreich bevorzugten Behandlungsform - wurde kein erhöhtes Brustkrebs-Risiko festgestellt, auch nicht bei langfristiger Dauer der Hormonersatztherapie.
Die in Florenz zusammengekommenen Experten waren sich deshalb einig, bei Empfehlungen zur Hormonersatztherapie nicht generell eine möglichst niedrige Estrogen-Dosis und eine möglichst kurze Dauer der Substitution „vorzuschreiben". Zudem stimmten die Experten darin überein, dass die Behandlung mittels transdermaler Gabe von Estradiol (z.B. Gynokadin® Gel), bei nicht hysterektomierten Frauen in Kombination mit Progesteron (z.B. Utrogest®) als besonders sicher gelten kann.
Literatur:
Scarabin PY, Oger E, Plu-Bureau G, on behalf of the EStrogen and THromboEmbolism Risk (ESTHER) Study Group: Differential association of oral and transdermal oestrogen-replacement therapy with venous thromboembolism risk. Lancet 2003; 362: 428-432;
Rossouw JE: Cardiovascular diseases. Präsentaton; Scientific Workshop: Menopausal Hormone Therapy, Bethesda, USA, Oktober 2002;
De Lignières B, de Vathaire F, Fournier S et al.: Combined hormone replacement therapy and risk of breast cancer in a French cohort study of
3175 women. Climacteric 2002; 5: 332-340.
Berichterstatterin: Dr. Renate Leinmüller, Wiesbaden
http://www.gyne.de/index.php?id=146
Hormontherapie in der Postmenopause:
Transdermale Estrogene im venösen und arteriellen Schenkel
am sichersten - Vorteile von natürlichem Progesteron hinsichtlich
Brustkrebsrisiko
BERICHT VOM 7TH EUROPEAN
CONGRESS ON MENOPAUSE,
3.-7. JUNI 2006, ISTANBUL
Über die Art der Hormone und den Applikationsweg sind die Risiken einer postmenopausalen Hormontherapie zu minimieren und damit der Nutzen zu erhöhen. Die Sicherheit der transdermalen Estrogengabe im venösen Schenkel ist bereits gut dokumentiert. Eine prospektive dänische Kohortenstudie weist diesen Vorteil erstmals auch für die arterielle Seite aus: Verglichen mit oralen Estrogenen besteht ein signifikant niedrigeres Risiko für akute Myokardinfarkte.
Bei Brustkrebs schneidet die Kombination mit natürlichem Progesteron am besten ab: In der E3N-Studie wurde bei Kombination mit transdermalem Estradiol kein erhöhtes Risiko objektiviert.Kardiovaskuläre Erkrankungen, einschließlich venöser Thromboembolien,und Brustkrebs sind die häufigsten Ereignisse bei Frauen im Alter zwischen 50 und 60 Jahren mit einer Inzidenz von 32 bzw. 26 Fällen pro 10.000 Frauen und Jahr (Abb. 1).Durch den Einsatz von natürlichen Hormonen und die Darreichung des Estrogens über die Haut ist es möglich,diesen „Killern“ nicht noch weiter Vorschub zu leisten, wie beim 7. Kongreß der European Menopause and Andropause Society in Istanbul (EMAS 2006) deutlich wurde.Die neuen Erkenntnisse zum kardiovaskulären Risiko stammen aus einer nationalen dänischen Studie, die in Istanbul erstmals einem breiten Publikum vorgestellt wurde. Die Danish Hormone Register (DaHoR) Study speist sich aus drei verschiedenen nationalen Registern, in denen Persönlichkeitsdaten, rezeptierte Medikamente und klinische Ereignisse seit 1995 erfaßt und täglich aktualisiert werden.
Weniger akute Herzinfarkte bei transdermalen Estrogenen
In die Untersuchung zu den arteriellen Risiken der Hormontherapie gingen 698.098 Frauen im Alter von 51-69 Jahren ein, bis 2001 wurden 4947 akute Myokardinfarkte registriert. Gegenüber Frauen, die keine Hormone anwendeten, war das Herzinfarktrisiko bei Estrogenanwenderinnen vermindert, wie Dr. Ellen Lokkegaard aus Charlottenlund darlegte.Dabei fiel zusätzlich eine signifikante Differenz (p = 0,05) zwischen den unterschiedlichen Applikationsformen der Estrogene auf:Das relative Risiko (RR) war mit einem Wert von 0,54 bei Zufuhr der Estrogene über die Haut wesentlich niedriger als nach oraler Gabe(RR 0,85). Der Unterschied war jedoch nicht mehr signifikant, wenn die Estrogene mit Gestagenen kombiniert wurden, wobei in Dänemark vornehmlich synthetische Gestagene zur Anwendung kommen. Mit einer kontinuierlich-kombinierten Estrogen-Gestagen-Einnahme war ein eher erhöhtes Herzinfarktrisiko verknüpft, während bei sequentieller Zugabe von Gestagenen kein gesteigertes Risiko bestand.Mammakarzinom: Art und Dosierung
der Hormone sind wichtig Die Entwicklung des Mammakarzinoms
ist multifaktoriell, Hauptrisikofaktoren sind weibliches Geschlecht
(obwohl Brustkrebs sehr selten auch bei Männern vorkommen kann) und das Lebensalter. Ob Art und Dauer einer systemischen Hormontherapie Risikofaktoren für Brustkrebs sind,
wird seit Jahrzehnten intensiv untersucht
und diskutiert. Auch zu dieser Problematik wurden auf dem EMAS-Kongreß erstmals Daten der DaHoR-Studie vorgestellt.
Das relative Brustkrebsrisiko war insbesondere bei kontinuierlichkombinierter Estrogen-Gestagen-
Anwendung über mehr als 5 Jahre erhöht, wobei ein deutlicher Effekt der Gestagendosis bestand, was zu
relativen Risiken für Brustkrebs bis zu einem Wert von 3,0 führte. Ausgewertet wurden 785.397 Frauen im Alter zwischen 51 und 65 Jahren,bei denen in 12.831 Fällen die Diagnose
Brustkrebs gestellt wurde. Die Einnahme von Estrogenen allein bewirkte bei Frauen unter 60 Jahren kein erhöhtes Risiko, bei kombinierter Hormongabe korrelierte es mit der Dosierung beider Hormone und dem Typ des Gestagens. „Für etwa zwei Drittel des Risikos sind die Gestagene verantwortlich, für das restliche Drittel die Estrogene“,rechnete Dr. Ojvind Lidegaard,Charlottenlund, als Leiter der Studie vor.
Kein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Kombination mit natürlichem Progesteron Daß beim Brustkrebsrisiko unter Hormonen der Gestagenkomponente eine besondere Rolle zukommen dürfte, weist die E3N- (Etude Epidemiologique de femmes de la
Mutuelle Generale de l‘Education Nationale-) Studie aus. Hier ist erstmals die Kombination von transdermalem
Estrogen (wie Gynokadin®-Dosiergel) mit mikronisiertem
Progesteron (dem Wirkstoff in Utrogest®) ausgewertet worden.
Unter diesem Regime wurde auch bei mehr als sechsjähriger Anwendungsdauer kein Anstieg des Mammakarzinomrisikos
dokumentiert, während bei Kombinationen mit synthetischen Gestagenen das relative Risiko insgesamt signifikant Abbildung 3: Ergebnisse nach HRT-Typ (1). [Quelle: Besins International;
Vortrag Prof. F. Clavel-Chapelon, A. Fournier: HRT und Brustkrebs].zunahm (RR 1,8) (Abb. 3) - auch bereits nach einer kurzen Anwendungsdauer von zwei Jahren oder weniger.
Basis für diese Kohortenstudie sind fast 70.000 Frauen, eine durchschnittliche Beobachtungszeit von 7,7 Jahren, 1896 Fälle von Brustkrebsbei einer mittleren Dauer der Empehlungen der Experten in Istanbul,sollten in der Praxis
-möglichst niedrig dosierte Estrogene und Gestagene- bevorzugt die natürlichen Hormone- eingesetzt werden.
Die Primärprävention koronarer Herzkrankheiten
ist keine Indikation, jedoch kann insbesondere für jüngere postmenopausale Frauen neben der gesicherten
Osteoporoseprävention ein kardiovaskulärer Zusatznutzen veranschlagt werden, erklärte Professor Sven Skouby, Kopenhagen, als Vorsitzender der Gesellschaft. Der Gefäßvorteil durch Hormone ist für Frauen mit vorzeitigem natürlichem
oder iatrogenem Ovarialversagen von besonderer Bedeutung.
http://www.kup.at/kup/pdf/6025.pdf
Risikoreduktion einer
Hormonersatzbehandlung (ERT/HRT)
Tr a n s d e r m a l e Ös t r o g e n e
u n d m i k r o n i s i e r t e s P r o g e s t e r o n o r a l
Alexander Römmler
Die orale Hormonersatzbehandlung
(ERT/HRT) ist auch unter europäischen Verordnungsweisen risikobehaftet.
Mitbedingt durch die hepatischen Belastungen oraler
Östrogene ist das relative venöse Thrombose-Risiko im ersten
Anwendungsjahr um das 3-4fache erhöht, sowohl bei Erst- als
auch Zweitereignissen. Innerhalb von jünf Jahren steigen Komplikationen
der Gallenwege um das 2,5fach an, das relative
Brustkrebsrisiko etwa um das 1,3-1,5fache. Der Zusatz von Progestagenen
kann von Anfang an das Brustkrebsrisiko beträchtlich
erhöhen, innerhalb von fünf Jahren werden in Europa relative
Risiken von 1,5-2,5 beobachtet. Wege zur Risikoreduktion
sind gefordert.
Bereits die transdermale Darreichung von Östrogenen lässt kein
signifikant erhöhtes Thromboserisiko mehr erkennen, sowohl bei
Erst- als auch Zweitereignissen. Der Zusatz des natürlichen Progesterons
(mikronisiert, oral) über zumindest 25 Tage pro Monat
hat in zwei französischen Studien bei Beobachtungszeiträumen
bis zu zehn Jahren kein erhöhtes Brustkrebsrisiko mehr erkennen
lassen (RR 0,9 bzw. 1,1). Die annähernde Wiederherstellung
physiologischer Verhältnisse bei Östrogenen und Progesteron zur
Behandlung menopausebedingter Defizite lässt ein günstigeres
Nutzen-Risiko-Verhältnis als bisher erwarten.
http://www.journal-of-preventive-medicine.de/pdf/artikel010210.pdf
STUDIE E3N -Frankreich Journal für Menopause 2006
.......Es ergab sich für die kombinierte
Hormonersatztherapie mit synthetischen
Gestagenen eine signifikante
Zunahme des Brustkrebsrisikos (RR:
1,8), was auch in bezug auf die einzelnen
Gestagene (bei kombinierter
Anwendung mit Estrogenen) erhalten
blieb (RR: 1,3-2,4). Dies galt jedoch
nicht für die Kombination mit mikronisiertem
Progesteron. Allein mit dieser
Kombination wurde keine signifikante
Steigerung des Brustkrebsrisikos
registriert. Mit der baldigen Publikation
dieser interessanten Daten ist
zu rechnen.
http://www.kup.at/kup/pdf/5745.pdf
Menopause: wo stehen wir drei Jahre nach der WHI-Studie?
Die Veröffentlichung der Women’s Health Initiative (WHI)-Studie löste eine heftige Debatte über den Einsatz von Hormonen in der Behandlung klimakterischer Beschwerden aus. Nach heutigem Wissensstand soll die Hormonersatztherapie (HRT) nicht zur Vorbeugung kardiovaskulärer Krankheiten herangezogen werden. In zahlreichen neuen Studien wurde der Einfluss der HRT auf die Entstehung von Brustkrebs untersucht. Eine Neubeurteilung der Risiken muss unter Berücksichtigung der Art der Hormontherapie und der zu behandelnden Patientinnen erfolgen. Die HRT sollte nur bei Frauen in der frühen Menopause oder bei Frauen mit schwerwiegenden klimakterischen Beschwerden angewandt werden. In Fällen, in denen eine HRT indiziert ist, empfehlen die Autoren die transdermale Verabreichung der Östrogene, gegebenenfalls kombiniert mit oral gegebenem natürlichem Progesteron. Eine Hormonersatztherapie bedarf einer individuellen Anpassung an die Bedürfnisse der Patientin.
Einleitung
Drei Jahre nach der Veröffentlichung der ersten Ergebnisse der WHI-Studie herrscht weiter Unsicherheit bezüglich des Zusammenhangs zwischen Menopause und Krebserkrankungen sowie zwischen Menopause und kardiovaskulären Erkrankungen. Während die HRT vor nicht allzu langer Zeit noch als unbedenklich galt, spricht man heute von einer „skandalumwitterten“ mit Brustkrebs und mit kardiovaskulären Krankheiten assoziierten Therapie; eigentlich hätte sie auch diese Krankheiten verhindern sollen. Nach Jahren, in denen die Hormone seelenruhig verschrie-ben wurden, machte sich plötzlich Besorgnis über die Behandlung der Menopause breit. Unter dem Einfluss der Medien und aufgrund mangelhafter Informationen seitens der Ärzte brachen zahlreiche Patientinnen ihre Behandlung sozusagen über Nacht ab.1 Die Ergebnisse der WHI bewegten die Ärzteschaft zum Umdenken. Die Patientinnen wurden mit ihren Symptomen allein gelassen und wussten nicht mehr, an wen sie sich wenden sollten. Aber wie ist die WHI-Studie nun wirklich zu beurteilen?2 Welche Ergebnisse haben die anderen grossen Studien in Amerika und Europa gebracht?3 Hängt das Risiko mit der Verabreichungsform zusammen; gibt es hier Unterschiede? Inwiefern können wir diese Ergebnisse auf unsere Patientinnen anwenden?
Die Autoren dieses Artikels versuchen, auf diese Fragen eine Antwort zu finden, und schlagen vor, sich kritisch und neutral mit den in der Literatur dokumentierten Erkenntnissen zu befassen, damit für die Behandlung unserer Patientinnen in der Menopause ein Konsens über eine wirksame und sichere Therapie gefunden werden kann.
Hormonersatztherapie und kardiovaskuläres Risiko
Welche Daten stehen uns nach den Enttäuschungen durch die HERS- und die WHI-Studie zur Verfügung?
Während die Wirksamkeit der HRT in der Behandlung vasomotorischer Symptome unumstritten ist, bleiben andere Wirkungen ohne Bestätigung. Können wir von einem kardioprotektiven Effekt und einem Schutz vor osteoporosebedingten Knochenbrüchen ausgehen? Mehrere Beobachtungsstudien in den Achtzigerjahren brachten sehr unterschiedliche Ergebnisse.4-6
Mit Hilfe eines prospektiven und randomisierten Ansatzes wurden in den beiden Studien WHI und HERS die kardiovaskulären Effekte der HRT untersucht.
Die Autoren der 1993 angelaufenen HERS-Studie hatten sich zum Ziel gesetzt, die HRT in der Sekundärprävention kardio-vaskulärer Erkrankungen zu untersuchen. Erwartungsgemäss zeigten die Patientinnen in der Behandlungsgruppe ein verbessertes Lipidprofil mit einem erhöhten HDL-Cholesterin-Anteil und einem reduzierten LDL-Cholesterin-Anteil (Zwischenkriterium). In der Gruppe der Patientinnen unter HRT kamen im ersten Behandlungsjahr mehr Kreislaufereignisse als in der Kontrollgruppe vor, ein Trend, der sich allerdings nach vier Jahren umgekehrt hatte. Es scheint daher, dass die HRT nicht zur Sekundärprävention kardiovaskulärer Ereignisse geeignet ist (Tab. 1).
Zweck der WHI-Studie war die Evaluierung der systemischen HRT mittels oraler Verabreichung in der primären Prävention kardiovaskulärer Krankheiten bei Frauen in der Postmenopause (Tab. 2 und 3). Die Tatsache, dass Frauen in die Studie eingeschlossen wurden, die sich bereits seit längerer Zeit in der Postmenopause befanden (durchschnittlich 12 Jahre nach Eintritt der Menopause), beruhte darauf, dass man das Weiterbestehen vasomotorischer Symptome unter Placebo vermeiden und die Messung kardiovaskulärer Ereignisse (höhere Inzidenz in diesem Kollektiv) vereinfachen wollte.
Wegen einer erhöhten Zahl an Patientinnen mit invasivem Mammakarzinom, koronarer Herzkrankheit und einem allgemein für die HRT ungünstigen Nutzen/Risiko-Verhältnis wurde der Ö+P-Arm der Studie trotz der Verringerung der Zahl der Kolorektalkarzinome und der Zahl der Hüftfrakturen im Juli 2002 vorzeitig abgebrochen.7-10
Die Teilstudie mit einer Östrogen-Monotherapie wurde im März 2004 infolge eines erhöhten Risikos für Hirninsulte abgebrochen. Weder in Bezug auf ischämische Kardiopathien noch auf das Vorkommen von Brustkrebs, Kolorektalkrebs und Lungenembolien konnte eine statistisch signifikante Wirkung festgestellt werden.11
In Bezug auf ihr Alter unterschieden sich die in die Studie einbezogenen Frauen deutlich vom Kollektiv der Frauen, die in der Alltagspraxis in der Schweiz behandelt werden. Bei mehr als 84% der Frauen hatte die Menopause bereits vor mehr als 5 Jahren eingesetzt.12 Die Interpretation einer Analyse der Untergruppe der Patientinnen, die jünger als 55 Jahre waren, gestaltet sich aufgrund methodenbedingter Verzerrungen und einer eingeschränkten statistischen Aussagekraft eher schwierig.6
Abgesehen vom Alter ist festzuhalten, dass sich der Allgemeinzustand der in die Studie einbezogenen Patientinnen sehr stark von unseren Patientinnen unterschieden hat. Bei 7,7% der Patientinnen lag eine erwiesene Herzkrankheit vor, 35% litten unter arterieller Hypertonie, und 25% wurden mit Statinen oder ASS behandelt. Zudem ist festzuhalten, dass in der WHI-Studie (Tab. 4) nur eine Art der Behandlung untersucht wurde, sodass keine Informationen zu anderen verfügbaren und üblicherweise in Europa verschriebenen Behandlungsarten und Verabreichungsformen geliefert wurden.
Die Medienwirksamkeit der Studie steht in keinem Verhältnis zu ihrem Untersuchungsbereich. Die Ergebnisse wurden fälschlich auf die gesamte Population der mit Hormonen behandelten Frauen extrapoliert.
Jüngere und künftige Studien
In einem im März 2004 veröffentlichten Artikel wurden die vorläufigen Ergebnisse neuer klinischer Studien analysiert.13 Es scheint wahrscheinlich, dass das Nutzen/Risiko-Verhältnis der HRT abhängig vom Alter der Patientinnen ist. Gemäss diesen Studien könnten die im Rahmen der Hormontherapie eingesetzten Östrogene bewirken, dass es zu einer Destabilisierung der atheromatösen Plaques, zu einer „Plaque-Destabilisierung“, kommen kann. Hingegen würden die Östrogene bei jüngeren Patientinnen das Auftreten von Plaques aufschieben, d.h. es käme zu einer Verzögerung der Plaquebildung.
In der KEEPS-Studie (Kronos Early Estrogen Prevention Study) wurden die HRT-induzierten Veränderungen auf Zwischenmarker des Atherosklerosefortschritts bei jüngeren Frauen (42 bis 58 Jahre), die sich seit kurzem in der Menopause befinden, untersucht. In dieser Studie wurden die Östrogene in zwei unterschiedlichen Verabreichungsformen untersucht (CEE 0,450mg oder transdermales Östradiol 0,50µg), kombiniert mit mikronisiertem Progesteron. Anhand der Ergebnisse, deren Auswertung sehr vorsichtig anzugehen ist, da es sich nicht um klinische Kriterien handelt (Intima-Media-Dicke und Koronarkalk), soll die Wirkung der Hormontherapie auf atheromatöse Plaques und das Lipidprofil und damit auch auf das kardiovaskuläre Risiko unserer Patientinnen abgeleitet werden.
Eine weitere Studie, die so genannte ESTHER-Studie, befasst sich mit einer möglichen Erhöhung des Risikos für venöse Thromboembolien unter Hormontherapie. Anlässlich des 11. Welt-Menopausekongresses in Buenos Aires wurden die Teil-ergebnisse dieser Studie vorgestellt.
Risikosituationen einer venösen Thromboembolie (im Vorfeld der ESTHER-Studie durchgeführte Analysen) sind:
• oral verabreichtes Östrogen
• Gestagene vom Typ Nor-Pregnan (Nomegestrol- oder Promegestonacetat)
• ein bereits vorher bestehendes Risiko für eine venöse Thromboembolie.
HRT und Mammakarzinom
Systematische Übersicht über die wichtigsten vorliegenden Studien
Im Ö+P-Arm der WHI-Studie zeigte sich eine Zunahme des Brustkrebsrisikos.7 Hingegen konnte in der Östrogen-Monotherapie8 eine leichte, wenn auch statistisch nicht signifikante Tendenz zu einer Verringerung des Brustkrebsrisikos beobachtet werden. Seither wird in mehreren Studien die Wirkung der Gestagene auf Brustkrebs untersucht.
In einer im Jahr 2005 veröffentlichten Metaanalyse (Tab. 5) wird der spezifische Zusammenhang zwischen der Östrogen-Monotherapie (Ö), der Östro-Gestagen-Therapie (Ö+G) und dem Brustkrebsrisiko untersucht.14 Sie umfasst alle bis 2003 über die Anwendung der Hormontherapie und die Inzidenz von Mammakarzinomen publizierten Artikel.
Dabei hat sich eine Zunahme des Brustkrebsrisikos unter HRT gezeigt, die allerdings bei der Östrogen-Monotherapie geringer ausfällt. Die für das Risiko in Zusammenhang mit der Östrogen-Gestagen-Therapie ermittelten Werte stimmen mit jenen der randomisierten Studien (WHI und HERS) überein.
In der 2004 veröffentlichten E3N-Studie wurde das Brustkrebsrisiko von 54.548 Frauen in der Postmenopause untersucht.3 Diese Kohortenstudie wurde 1990 in Frankreich gestartet und umfasste Patientinnen, die der Krankenversicherung des Erziehungswesens (MGEN=Mutuelle générale de l‘éducation nationale) angehörten, deren Geburtstag zwischen 1925 und 1950 lag und die bis zur Aufnahme in die Studie nie eine HRT erhielten. Das mittlere Alter bei Beginn der Studie lag bei 52,8 Jahren.
Die im Rahmen der Studie hormonell behandelten Frauen wurden mit 25.128 Frauen der Kontrollgruppe verglichen. Mit Hilfe eines Fragebogens zur Selbsteinschätzung wurden alle zwei Jahre Informationen zu den Lebensgewohnheiten der Frauen (Ernährung, HRT usw.) sowie zu ihrem Gesundheitszustand erhoben.
Während allgemein bei den hormonell behandelten Frauen ein Anstieg des Brustkrebsrisikos zu beobachten war (RR=1,2 bei KI 95% 1,1-1,4), konnten abhängig von der Art der Hormontherapie und von der Verabreichungsform deutliche Unterschiede festgestellt werden (Tab. 7).
Bei der Östrogen-Monotherapie war kein Anstieg des Brustkrebsrisikos zu beobachten (RR=1,1 bei KI 95% 0,8-1,61). Hingegen stieg das Risiko bei der Kombination mit einem Gestagen signifikant, wenn auch nur in geringem Mass (RR=1,3 bei KI 95% 1,1-1,5).
Aus den unterschiedlichen Risiken, die bei den Frauen unter einer kombinierten HRT von Östrogenen mit synthetischen Gestagenen (RR=1,4 bei KI 95% 1,2-1,7) und jenen unter einer HRT mit einer Kombination von Östrogenen mit mikronisiertem Progesteron (RR=0,9 bei KI 95% 0,7-1,2) beobachtet wurden, geht hervor, wie wichtig die Art des gegebenen Gestagens ist.
In dieser Studie wurde die Auswirkung verschiedener Hormonbehandlungen und Verabreichungsformen bei Patientinnen in der frühen Postmenopause untersucht. Das untersuchte Patientinnenkollektiv ist mit unseren Patientinnen vergleichbar.
Wichtigste Beiträge der E3N-Studie 2004:
• Es wurde kein Anstieg des Brustkrebsrisikos bei einer Östrogen-Monotherapie beobachtet.
• Bei allen synthetischen Gestagenen wurde ein erhöhtes Brustkrebsrisiko beobachtet.
• Bei Kombination mit mikronisiertem Progesteron wurde keine Zunahme des Brustkrebsrisikos beobachtet.
Die ergänzenden Ergebnisse der E3N-Studie (Abb.) wurden anlässlich des 11. Welt-Menopausekongresses im Jahr 2005 vorgestellt. Sie beziehen sich auf 69.647 Patientinnen und eine mittlere Beobachtungszeit von 8 Jahren (zwischen Juni 1990 und Juli 2002). Diesen Ergebnissen zufolge liegt das globale Brustkrebsrisiko (RR) unter einer Hormontherapie bei 1,4 (KI 95%, 1,2-1,6). Bei Kombination mit einem synthetischen Gestagen steigt dieses Risiko, und zwar auch bei einer kurzzeitigen Therapie (<2 Jahre). Hingegen ist kein Anstieg des Risikos bei Zugabe des mikronisierten Progesterons zu beobachten.
Im Gegensatz zur WHI-Studie2 zeigt diese Studie, dass bei einer Langzeit-Monotherapie mit Östrogenen ein signifikanter Anstieg des Brustkrebsrisikos (RR=1,4) zu beobachten ist (Abb.).
Eine Nachuntersuchung nach 5 Jahren bestätigt, dass nur die kombinierte HRT aus Östrogenen + mikronisiertem Progesteron keinen Anstieg des Brustkrebsrisikos bewirkt (Abb.).
Progesteron als natürliche oder supranatürliche Option?
Die jüngeren Studien tendieren dazu, eher die Gestagene als die Östrogene für das Brustkrebsrisiko verantwortlich zu machen. Aus einigen Studien geht sogar hervor, dass infolge einer Östrogen-Monotherapie das Brustkrebsrisiko nicht erhöht wird (Tab. 7).
Gebildet wird das Hormon Progesteron (P) im Eierstock, in den Hoden, in den Nebennieren, in der Plazenta und in den Gliazellen des ZNS. Bei oraler Verabreichung unterliegt die Substanz dem intestinalen und dem hepatischen Stoffwechsel, um dann zu hydroxylierten Metaboliten abgebaut zu werden, die zu Sulfatderivaten und Glukonoriden konjugiert werden.15
Hinsichtlich der klinischen Verwendung mit oraler Verabreichung stösst das Progesteron aufgrund des raschen Stoffwechsels und seiner niedrigen Bioverfügbarkeit sehr bald an seine Grenzen, wodurch die Entwicklung zahlreicher synthetischer Derivate bzw. synthetischer Gestagene in Angriff genommen wurde.
Zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit bei oraler Verabreichung und des Verhaltens gegenüber dem enzymatischen Abbau wurden die Progesteron-Derivate C-17 (MPA) bzw. C-19 (Norgestrel) entwickelt.
In der Praxis wird das natürliche Progesteron (PN) durch die chemische Änderung eines Radikals erzeugt, das dem endogenen Molekül sehr nahe kommt und aus einer Wurzelknolle (dem mexikanischen Yam) gewonnen wird. Das so gewonnene Molekül ist chemisch identisch mit dem vom Gelbkörper des Eierstocks produzierten. Mit Hilfe der Mikronisierung des natürlichen Progesterons (Utrogestan®) in weniger als 10µm grosse Kristalle wird die Verfügbarkeit erhöht, was somit seine Auflösung und die Aufnahme des Hormons im Verdauungsapparat verbessert.15,16
Ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen mit spätem Eintritt der Menopause lässt vermuten, dass diese Zunahme nicht mit der Art des verwendeten synthetischen Gestagens zusammenhängt. Es wird nachgewiesen, dass die Frauen durch endogenes Progesteron ebenso ein erhöhtes Risiko haben, wie dies bei den synthetischen Gestagenen beschrieben wird, die im Rahmen einer HRT in der Menopause verabreicht werden.
Diesbezüglich überrascht die Tatsache, dass beim oral verabreichten Progesteron keine Zunahme des Brustkrebsrisikos festgestellt wird (Tab. 8), einigermassen. Diese Überraschung ist einerseits angenehm, wirft andererseits aber einige Fragen auf. Warum sollte das orale Progesteron nicht die gleichen Risiken bergen wie die synthetischen Gestagene (klassische Hormontherapie) und das endogene Progesteron (späte Menopause)?
Wollte man polemisch sein, so könnte man sagen, dass das orale Progesteron in seinem First-Pass in der Leber zur Gänze umgesetzt wird und somit unwirksam wird, womit es auch kein Risiko bergen kann. Durch die Hemmung der östrogeninduzierten Mitose (PEPI-Studie) schützt das orale Progesteron des Endometrium, ohne aber eine sekretorische Transformation zu induzieren, sodass die schädliche Wirkung der synthetischen Gestagene und des endogenen Progesterons auf die Brust ausbleibt.
Der sehr niedrige induzierte Progesteronspiegel ist ein idealer und zufälliger Kompromiss zwischen einer geringfügigen Wirkung auf das Endometrium (Unterbrechung der Mitosen, ohne sekretorische Transformation) und einem Ausbleiben des Brustkrebsrisikos.
Schlussfolgerungen
Patientinnen und Ärzte haben mit der Veröffentlichung der Ergebnisse der WHI den sicheren Boden unter den Füssen verloren. Feiner strukturierte Analysen der Ergebnisse haben gezeigt, dass die kardiovaskulären Risiken und das Krebsrisiko im Zusammenhang mit einer Hormontherapie zwar real sind, jedoch von der Art der Verabreichung und von der Art des verwendeten Gestagens abhängen.
Tatsächlich sollten nur Frauen, die klimakterische Symptome aufweisen, in den Genuss einer HRT gelangen, und es sollte in jedem Fall eine individuelle Nutzen-/Risiko-Evaluierung erstellt werden. Für jene Fälle, in denen eine HRT indiziert ist, scheint jene Option das geringste kardiovaskuläre und Krebsrisiko darzustellen, welche die Patientin ihrem Hormonstatus vor der Menopause am nächsten bringt. Das Risiko einer Thromboembolie kann heute durch die nicht orale Gabe von E2 vermieden werden, während das Brustkrebsrisiko durch die Verwendung von mikronisiertem Progesteron anstelle der in der WHI-Studie verabreichten synthetischen Gestagene reduziert wird.
Die Autoren der Studie schlagen daher vor, eine Hormontherapie mit transdermal verabreichtem Östrogen und gegebenenfalls eine Ergänzung mit mikronisiertem oral verabreichtem Progesteron durchzuführen. Genaue Aussagen zur ratsamen maximalen Behandlungsdauer sind nicht möglich, allerdings schlagen die Experten vor, eine Dauer von 5 bis 10 Jahren nicht zu überschreiten.
Angesichts bedeutender Risiken in Zusammenhang mit bestehenden Begleiterkrankungen bzw. sonstiger Risikofaktoren erscheint es uns wichtig zu betonen, dass eine Hormontherapie in der Menopause individuell auf die Patientin und ihre Wünsche einzustellen ist.
Bedeutung für die Praxis:
• Die Hormonersatztherapie ist nicht zur Primär- bzw. Sekundärprävention kardiovaskulärer Ereignisse geeignet.
• Das Risiko der einzelnen Hormonersatztherapien ist abhängig von der Art der Behandlung und des betreffenden Patientenkollektivs differenziert zu beurteilen.
• Unter Berücksichtigung der Begleiterkrankungen und sonstiger Risikofaktoren muss die Einleitung einer HRT individuell auf die Patientin angepasst werden, wobei auch die Wünsche der Patientin zu berücksichtigen sind.
• Anscheinend weist die Kombination transdermaler Östrogene mit mikronisiertem oral verabreichtem Progesteron das geringste Risikopotenzial auf.
http://www.universimed.com/frame.php?frame=http%3A//www.universimed.com/stage/networkcenter.php%3Fnw%3D11%26cat%3D0%26table%3Darticle%26view%3Darticle%26id%3D11437
Discontinuation of a clinical trial of Livial® (tibolone)
A clinical trial, the so-called LIFT study, of the medicinal product Livial® (tibolone) has been discontinued prematurely due to safety reasons.
The active substance in Livial® is tibolone, which has an effect similar to that of oestrogen and progesterone. Livial® is authorised for:
1. Treatment of menopausal discomfort (symptoms of lack of oestrogen).
2. Prevention of osteoporosis in menopausal women with an increased risk of bone fractures and who are intolerant of preventive treatment with other medicinal products or which have been contraindicated.
The LIFT study investigates the effect of Livial® as a preventive therapy for osteoporosis in elderly women. 4538 women have been recruited for the study since 2001, and their average age is 68.
The study has been discontinued due to a higher occurrence of strokes in the group of women using Livial® as compared to the group of women not using Livial® (the placebo group).
The number of fractures was decreased significantly, but the positive effect on osteoporosis is not believed to compensate for the increased risk of adverse reactions. Therefore, the trial has been discontinued.
Subjects participating in the LIFT study have been informed about the discontinuation of the study.
In 2005, approximately 5700 women were treated with Livial® in Denmark. Most of them were 50 - 64 years old. The use of Livial® (and other medicinal products for treatment of menopausal discomfort) has decreased over the past years, as different studies have shown an increased risk of breast cancer, endometrial cancer and blood clots. You can find more information about this in the product information about Livial® via the link in the fact box to the right (in Danish only).
Doctors and patients are encouraged to report possible adverse reactions to the Danish Medicines Agency.
If in doubt, patients treated with Livial® should contact their doctor.
For further information, please contact Doris Irene Stenver on tel.: +45 4488 9247. Produktresumé for Livial®
The Danish Medicines Agency, 16 February 2006
http://www.dkma.dk/1024/visUKLSArtikel.asp?artikelID=8196
Übersetzung:
Abbruch von Klinikversuchreihe über Livial (tibolone)
Eine klinische Versuchreihe, die so genannte Liftstudie über das medizinische Produkt Livial (tibolone) wurde vorzeitig aus Sicherheitsgründen abgebrochen.
Die aktive Substanz in Livial ist tibolone, welches einen ähnlichen Effekt wie Östrogen und Progesteron hat. Livial ist vorgesehen für:
1. Behandlung von Beschwerden der Menopause (Symptome von Östrogenmangel)
2. Osteoporosevorsorge für Frauen in der Menopause die ein erhöhtes Risiko von Knochenbrüchen haben und die andere Vorsorgebehandlungen mit anderen medizinischen Produkten nicht vertragen oder bei denen sie kontraindiziert sind.
Die LIFT Studie untersucht den Effekt von Livial als Präventivtherapie für Osteoporose bei älteren Frauen. 4583 Frauen wurden für die Studie seit 2001 herangezogen und deren Durchschnittsalter beträgt 68 Jahre.
Die Studie wurde unterbrochen auf Grund eines höheren Auftretens von (strokes: ich nehme an das sind Schlaganfälle), ich habe leider kein medizinisches Englischwörterbuch aber stroke heißt Schlag!) Schlaganfällen in der Frauengruppe, die Livial benutzen im Vergleich zur Frauengruppe die Livial nicht benutzen (Placebogruppe).
Die Anzahl der Brüche war signifikant gesunken, aber man glaubt nicht, dass der positive Effekt bezüglich Osteporosis das erhöhte Risiko von nachteiligen Reaktionen aufwiegt. Daher wurde diese Studie ausgesetzt.
Teilnehmer der LIFT Studie wurden über den Abbruch der Studie informiert.
2005 wurden annähernd 5700 Frauen mit Livial in Dänemark behandelt. Die meisten waren zwischen 50 und 64 Jahre alt. Die Verwendung von Livial (und anderen medizinischen Produkten zur Behandlungen von Wechselbeschwerden) hat in den letzten Jahren abgenommen, da verschiedene Studien ein erhöhtes Risiko von Brustkrebs, Endometriumkrebs und Thrombosen zeigten. Darüber können Sie mehr Information in der Produktinformation von Livial über den link in der fact box rechts (nur in dänischer Sprache) finden.
Ärzte und Patienten werden ermutigt mögliche nachteilige Reaktionen dem dänischen medizinischen Behörde zu berichten.
Patienten mögen sich bei Unklarheiten an ihren Arzt wenden.
Für weitere Information, kontaktieren Sie bitte Doris Irene Stenver telefonisch: +45 4488 9247
Die dänische Medizinische Behörde, 16. Februar 2006
http://www.dkma.dk/1024/visUKLSArtikel.asp?artikelID=8196
Rethinking Hormones, Again
By RONI RABIN
Published: January 31, 2006
Simplified, the window of opportunity argument goes something like this: Most women do not develop heart disease until after menopause, because estrogen protects their blood vessels, keeping them smooth and free of plaque. But if women go without estrogen for a long period after menopause, they will develop atherosclerosis. At that point, estrogen may be harmful, because it increases the tendency to clot, raising the risk of a heart attack.
Dr. Richard M. Fuchs, a cardiologist and clinical professor of medicine at Weill Medical College of Cornell University in New York, agreed.
''There is no good evidence that hormone therapy reduces the risk of heart disease, and there is reasonable evidence to say it increases heart disease and stroke, pulmonary embolism and breast cancer,'' Dr. Fuchs said. ''My advice is all women should try to get off it.''
The debate leaves women with severe menopausal symptoms in estrogen limbo. Hormone therapy continues to be considered the most effective treatment to relieve hot flashes, insomnia, night sweats and vaginal dryness. But the pills now come with an alarming warning, mandated by the Food and Drug Administration, about serious side effects.
Women are advised to take the lowest dose possible for the shortest period of time necessary. Some women find it hard to quit the hormones at any age, and women who have had their ovaries removed often take estrogen for decades.
There is no clear scientific evidence that lower doses of estrogen and progesterone are less harmful than the doses in the Women's Health Initiative studies.
Many women have quit hormones. One published study based on a nationally representative survey of 3,853 women older than 50 reported that hormone use dropped to 12 percent in the first half of 2004 from 28 percent in 2002. The number of estrogen prescriptions dispensed dropped to 24.7 million in the first eight months of 2005 from 45.2 million in the same period in 2002, according to IMS Health, a pharmaceutical information and consulting company.
http://query.nytimes.com/gst/fullpage.html?res=9907EEDA1E3FF932A05752C0A9609C8B63&sec=health&spon=&pagewanted=4
Tibolone Decreases Fracture, Breast Cancer, but Doubles Stroke Risk
Susan Jeffrey
August 15, 2008 — Results of a randomized trial show that tibolone (Livial, Organon), approved for treatment of menopausal symptoms, has positive effects on fracture, breast cancer, and possibly colon cancer in women with osteoporosis over the age of 60 years but more than doubled the risk for stroke.
The drug is not currently approved in the United States but is approved in 90 countries to treat menopausal symptoms and in 45 countries to treat osteoporosis.
Results of the study, called the Long-Term Intervention on Fractures with Tibolone (LIFT) trial, are published in the August 14 issue of the New England Journal of Medicine. The trial was supported by Organon.
In an interview, first author Steven R. Cummings, MD, from the San Francisco Coordinating Center and the California Pacific Medical Center Research Institute at the University of California, San Francisco, said that for women in their 50s using the drug for menopausal symptoms, it is probably safe and beneficial. However, he said, "women shouldn't start it or continue it if they're say, 65 or older, and should not start or continue it if they have strong risk factors for stroke such as diabetes or high blood pressure."
Long-Term Effects Unclear
Tibolone, a synthetic selective tissue estrogenic activity regulator (STEAR), has estrogenic, progestogenic, and androgenic effects, the authors write. Although it is known to prevent bone loss, its effects on fractures, breast cancer, and cardiovascular disease are uncertain.
In the LIFT trial, 4538 women between the ages of 60 and 85 years were randomized to receive 1.25 mg daily of tibolone or placebo. All had a bone-mineral density T score of -2.5 or less at the hip or spine or a T score of -2.0 or less and radiologic evidence of a vertebral fracture. Annual spine radiographs were used to assess vertebral fracture, the primary outcome of the trial, and rates of cardiovascular events and cancer were adjudicated by expert panels.
The study was halted in February 2006 on the recommendation of the data and safety monitoring board when the increased risk for stroke became clear.
During a median of 34 months of treatment, women taking tibolone had a decreased risk for vertebral and nonvertebral fracture, particularly among those who had already had a fracture, as well as breast and colon cancer. However, women on tibolone also had an increase in the absolute risk for stroke of 2.3 per 1000 person-years and a more than doubling in the relative hazard of stroke. There was also a trend to a higher incidence of endometrial cancer in women with a uterus.
LIFT Trial: Outcomes with Tibolone vs Placebo
Outcome Relative Hazard 95% CI P
Vertebral fracture 0.55 0.41 - 0.74 < .001
Nonvertebral fracture 0.74 0.58 - 0.93 .01
Invasive breast cancer 0.32 0.13 - 0.80 .02
Colon cancer 0.31 0.10 - 0.96 .04
Stroke 2.19 1.14 - 4.23 .02
However, there was no significant difference between the groups in the risk for either coronary heart disease or venous thromboembolism, although it was not powered to look at these outcomes. Other effects were similar to those seen with the combination of estrogen and progestin, including weight gain, vaginal discharge and infection, and breast discomfort.
What makes these results disappointing is the fact that the effects on fracture and breast cancer in particular were "pretty interesting," if not for the increased risk for stroke, Dr. Cummings said. Although any plan by the company to get the drug licensed in the United States is now moot with these results, the positive effect in reducing breast cancer and fractures is worth pursuing to elucidate the mechanism, he added. "If someone investigated that, we might find new ways to reduce the risk of breast cancer," he told Medscape Neurology & Neurosurgery.
Still Searching
In an editorial accompanying the paper, Ghada El-Hajj Fuleihan, MD, from the calcium metabolism and osteoporosis program at the American University of Beirut Medical Center, in Lebanon, writes that based on the LIFT trial results, the use of tibolone should be avoided in older women, those at high risk for stroke, and those who have breast cancer or are at high risk for breast cancer.
"The ideal postmenopausal hormone therapy, which has yet to be identified, should achieve several benefits, minimize risks, and enhance adherence in the individual patient while optimizing cost-effectiveness — a formidable medical and societal challenge," Dr. Fuleihan concludes. "The health risks and needs of a woman vary greatly during her 30 years of expected life after menopause, and health-risk profiles among women also differ. Therein lies the conundrum in searching for an ideal hormonal therapy."
The trial was supported by Organon. Dr. Cummings reports receiving consulting fees from or serving on a paid advisory board for Pfizer, Amgen, Eli Lilly, Procter & Gamble, GlaxoSmithKline, and Organon; disclosures for coauthors appear in the paper. Dr. Fuleihan reports receiving consulting and lecture fees from Eli Lilly, lecture fees from Novartis and Merck, and grants from Novartis and Sanofi-Aventis. No other potential conflict of interest relevant to this article was reported.
N Engl J Med. 2008;359:697-708, 753-755.
http://www.medscape.com/viewarticle/579153?src=rss